telaprevir

Share Tweet Pin it

Beskrivelse fra og med 13. november 2015

  • Latinsk navn: Telaprevir
  • ATX-kode: J05AE11
  • Kjemisk formel: C36H53N7O6
  • CAS-kode: 402957-28-2

Kjemiske egenskaper

Telaprevir er et antiviralt middel, en NS3-4A proteasehemmer av det forårsakende middel til hepatitt C. Stoffet er tilgjengelig i filmdrasjerte tabletter og brukes i kombinasjon med andre legemidler.

Farmakologisk virkning

Antiviral.

Farmakodynamikk og farmakokinetikk

For normal replikasjon av hepatitt C-patogenviruset kreves serin NS3-4A-protease. Dette stoffet hemmer protease, slik at ikke viruset kan formere seg.

Det er bevist at villre stammer av viruset noen ganger er resistente mot stoffet. Denne forbindelsen og representanter for klassen av proteasehemmere i HCV-replikon-systemet har kryssresistens. Imidlertid er det ikke tegn på re-behandling hos pasienter uten immunrespons på Telaprevir.

Farmakokinetiske parametere for legemidlet ble studert hos pasienter med hepatitt C og friske frivillige. Legemidlet ble administrert i en standarddose på 2250 mg per dag i 3 måneder i kombinasjon med ribavirin og peginterferon alfa, eller separat fra rusmidler. Ved monoterapi var plasmakonsentrasjonen av legemidlet lavere enn ved kompleks behandling.

Etter at tabletten kommer inn i mage-tarmkanalen, blir absorpsjonen av den aktive ingrediens utført i tynntarmen. Maksimal konsentrasjon observeres etter 4-5 timer. Studier utenfor den levende organismen separat på humane celler har vist at Telaprevir er et substrat av P-glykoprotein.

Det skal bemerkes at når legemidlet samles i høyt kaloriinnhold, øker plasmakonsentrasjonen med 20%. Også når det tas medisiner på tom mage, reduseres AUC med nesten 73%.

Stoffet binder seg til plasmaproteiner ved 60-75% (albumin, glykoprotein). Metabolisme i leveren er ganske effektiv. I legemet gjennomgår denne forbindelsen hydrolyse-, oksidasjons- og reduksjonsreaksjoner. Metabolitter kan detekteres i blodplasma, avføring og urin. De viktigste stoffmetabolittene er telaprevir R-diastereomer (mindre aktiv), pyrazinsyre, alfa-ketoamid inaktiv metabolitt.

Denne kjemiske forbindelsen virker som en hemmer av isoenzym CYP3A4. Det er umulig å helt utelukke mulig induksjon av andre metabolske enzymer. I laboratorieundersøkelser ble det påvist at stoffet ikke hemmer alkoholdehydrogenase, UGT1A9 eller UGT2B7. Legemidlet er avledet hovedsakelig fra avføring, utåndet luft og urin.

Det er ikke utført studier på effekten og sikkerheten til legemidlet hos personer under 18 år og over 65 år. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er maksimal konsentrasjon i blodet 10% høyere enn hos friske mennesker. Også en endring i farmakokinetiske parametere hos pasienter som lider av leversykdom med varierende alvorlighetsgrad.

Avhengig av kjønn eller ras av pasienten, blir doseringsjustering ikke utført.

Indikasjoner for bruk

Stoffet er foreskrevet som en del av en kompleks behandling:

  • i kronisk hepatitt C genotype 1, ledsaget av leversykdom (cirrhosis) i kombinasjon med sribavirinom og peginterferon alfa, dersom antiviral terapi ikke har blitt utført tidligere;
  • pasienter med hepatitt C som ble behandlet med interferon alfa (monoterapi eller kombinasjon med ribavirin), inkludert et tilbakefall, ingen effekt eller ufullstendig respons på behandlingen.

Kontra

Legemidlet er ikke brukt:

  • i kombinasjon med legemidler hvis metabolisme er avhengig av CYP3A isoenzym, antiarytmiske midler av 3, 1Аили 1С classes (unntatt lidokain);
  • med allergi mot det aktive stoffet;
  • hos barn under 18 år og eldre pasienter over 65 år.

Bivirkninger

I over 5% av pasientene behandlet med legemidlet ble det observert: kløe, diaré, hudutslett, anemi (alvorlig - 2-3%), lymfopeni, kvalme og oppkast, trombocytopeni.

Sidereaksjoner på grunn av samtidig bruk av interferon og ribavirin kan også forekomme.

Under behandling oppstod ofte:

  • svampelesjoner i munnhulen, hypothyroidism, synkope, svakhet, forvrengning av smakfølelser;
  • fissurer og blødninger fra anus, anorektal kløe (mild til moderat symptomer);
  • ansikts hevelse, eksem, allergisk utslett;
  • hyperurikemi, hyperbilirubinemi, hyperkalemi;
  • redusert hemoglobin og antall hvite blodlegemer;
  • økning i LDL, kolesterol, kreatinin i blodet.

I studier etter markedsføring ble toksisk epidermal nekrolyse, urinnefropati, eksudativ erytem multiforme, prenatal azotemi utviklet med ukjent frekvens.

Telaprevir, bruksanvisning (metode og dosering)

Drogbehandling bør utføres av en erfaren lege, som vil foreskrive et tilstrekkelig behandlingsregime og dosering.

Legemidlet i form av tabletter tas oralt på 0,75 gram (2 tabletter av 0,375 g) 3 ganger daglig med jevne mellomrom (hver 8. time). Det er også et behandlingsregime hvor de drikker 3 tabletter (1,125 gram) 2 ganger daglig, under et måltid. Den anbefalte daglige dosen er 2 gram Telaprevir 250 mg per dag (6 tabletter på 375 mg hver).

Tabletten skal ikke deles, hakket eller tygges. Det er mest effektivt å ta medisinen mens du bruker kalorimat med høyt fettinnhold.

Det anbefales å bruke stoffet i kompleks behandling i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin. Ytterligere medisiner må også tas i minst 12 uker etter avslutning av behandlingen med Telaprevir.

Varigheten av behandlingen avhenger av laboratorieparametrene og pasientens tilstand.

Det er også et behandlingsregime som bruker boceprevir og telaprevir for HIV-infiserte pasienter med hepatitt C. Legen foreskriver doseringen.

overdose

Ved langvarig bruk av store doser (1,9 gram) i 4 eller flere dager kan det være: forvrengning av smak, diaré, appetittmangel, hodepine, kvalme, oppkast. Behandlingen støtter arbeidet med viktige organsystemer til pasienten. Det er mulig å produsere magesvikt, inntak av enterosorbenter er ineffektivt. Stoffet har ingen spesifikk motgift.

interaksjon

På farmakokinetikken av stoffet har en direkte effekt av legemidler metabolisert av et isoenzym CYP3A eller P-glykoprotein. Inhibitorer av disse enzymer fører til en økning i Telaprevir plasmakonsentrasjoner. Og Telaprevir er i sin tur i stand til å forbedre bivirkninger og forlenge den terapeutiske effekten av bruken av slike legemidler.

I kombinasjon med medisinering av triazolam og midazolam, er beroligende effekten forlenget og intensivert, blir respiratorisk depresjon intensivert.

Kombinert medisinering med amiodaron, bepridil, pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, alfuzosin, sildenafil øker risikoen for hjerterytmeforstyrrelser, kan senke blodtrykket.

Ergotamin, ergonovin, dihydroergotamin og atovastin kan forårsake perifer vasospasme eller iskemi.

Når det kombineres med lovastatin, atorvastatin og simvastatin, øker risikoen for myopati og rabdomyolyse.

Telaprevir reduserer plasma escitalopram nivåer. Andre selektive serotoninopptakshemmere med legemidlet er kombinert med forsiktighet, og dosisjustering kan være nødvendig.

Bruk ikke dette stoffet parallelt med antiarytmiske legemidler av klasse 3, 1A eller 1C klasse.

Den kombinerte bruk av telaprevir og rifampicin forårsaker en reduksjon i AUC for det antivirale middel med ca. 90%. Samtidig medisinering er kontraindisert.

Det anbefales ikke å kombinere antivirale tabletter med preparater av Hypericum perforatum.

Samtidig administrering av induktorer av mikrosomale leverenzymer og legemidler reduserer effektiviteten av antiviral terapi betydelig.

Dette stoffet øker konsentrasjonen av digoksin i blodet. Derfor anbefales det å bruke den minimale aktive doseringen av et antiarytmisk middel for å kontrollere plasmanivået.

Hvis pasienten tar zolpidem parallelt med å ta dette legemidlet, er det nødvendig å justere doseringen av sovepiller.

Ketokonazol og itrakonazol øker plasmanivået av stoffet og vice versa. Om nødvendig kan deling av begge legemidler ikke foreskrives doser av antifungale midler over 200 mg.

Tilfeller der kombinert mottak av en vorikonazol, posaconazol med Telaprevir førte til utvikling av ventrikulær takykardi og forlengelse av QT-intervall er beskrevet. Det er vanskelig å forutsi hvordan begge legemidlene påvirker metabolismen av hverandre og menneskekroppen som helhet. Kombinere medikamenter anbefales ikke.

Når det kombineres med amlodipinmedikamenter, øker biotilgjengeligheten til sistnevnte nesten 3 ganger. Det er nødvendig å justere doseringen og nøye overvåke pasientens tilstand.

Samtidig inntak av medisinering og ritonavir (atazanavir) kan føre til en reduksjon i biotilgjengeligheten av Telaprevir med 20% og en økning i samme indikator for atazanavir med 17%. Under behandling anbefales det å kontrollere konsentrasjonen av bilirubin i blodet.

Legemidlet reduserer effekten av efavirenz og øker tenofovir.

Det anbefales ikke å kombinere stoffet med sildenafil eller vardenafil. Ta ekstrem forsiktighet med tadalafil.

Salgsbetingelser

Kan kreve oppskrift.

Spesielle instruksjoner

Med ekstrem forsiktighet brukes stoffet for klinisk signifikant bradykardi, forlengelse av QT-intervallet, med hjertesvikt, med hypomagnesemi eller hypokalemi hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Hvis det i løpet av behandlingen har oppstått bivirkninger, som det var nødvendig å slutte å ta piller, så er det ikke hensiktsmessig å gjenoppta behandlingen med stoffet.

Under behandlingen anbefales det å kontrollere nivået av kalium, kalsium og magnesium i blodet.

Ifølge kliniske indikasjoner og ved 4 og 12 ukers behandling kan virusbelastningstester utføres. Hvis stoffet i henhold til testresultatene ikke har en positiv effekt på sykdomsforløpet, bør behandlingen avbrytes.

Før du starter medikamentet, er det nødvendig å lage en fullstendig blodprøve med leukocyttformel, bestemme nivået av elektrolytter i blodet, serumkreatinin, urinsyre og TSH.

Det er ikke nok data om bruk av dette stoffet i behandlingen av pasienter som har gjennomgått organtransplantasjon eller er i ferd med å bli donorer. I denne gruppen utføres ikke narkotikabehandling.

Under komplisert terapi med dette legemidlet, kan konsentrasjonen av TSH i blodet øke, noe som indikerer et tilbakefall eller en primær utvikling av hypothyroidisme.

Legemidlet har praktisk talt ingen effekt på pasientens evne til å kjøre bil. Det skal imidlertid bemerkes at tilfeller av synkope og retinopati har blitt rapportert.

For barn

Studier av effekt og sikkerhet av stoffet hos barn er ikke utført.

Under graviditet og amming

Like før behandlingen er det nødvendig å ta en graviditetstest. Det er bedre å ikke planlegge barnet i 6 måneder etter behandlingens slutt.

Legemidlet påvirker effekten av hormonelle prevensjonsmidler, det er nødvendig å bruke barriere metoder for prevensjon. Ta pillene kan gjenopptas 2 måneder etter behandlingens slutt.

Amning anbefales å stoppe.

Preparater som inneholder (Analoger)

Telaprevir i Russland har varemerket Insivo.

Telaprevir Anmeldelser

Anmeldelser om stoffet litt. Legemidlet er ganske effektivt, men dyrt. Bivirkninger forekommer ikke oftere enn det som er beskrevet i instruksjonene, men samtidig bruk av andre legemidler kan forverre den generelle tilstanden av helse.

Pris Telaprevir hvor du kan kjøpe

Du kan kjøpe Telaprevir som en del av Inviso-stoffet for 80-450 tusen rubler per pakke, 168 tabletter på 375 gram hver.

Telaprevir (Telaprevir)

innhold

Strukturell formel

Russisk navn

Latin substans navn Telaprevir

Kjemisk navn

Brutto formel

Farmakologisk gruppe av stoff Telaprevir

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Karakteristisk for stoffet Telaprevir

NS3 / 4A-hemmeren av hepatitt C-virusproteasen. Telaprevir er et hvitt til nesten hvitt pulver, oppløseligheten i vann er 0,0047 mg / ml. Molekylvekt 679,85.

farmakologi

Telaprevir er en hemmer av serin NS3 / 4A protease av hepatitt C-viruset, som er nødvendig for replikasjon av viruset.

Telaprevir aktivitet mot hepatitt C-virus (HCV) (in vitro studier)

Ved bruk av den biologiske vurderingsmetoden for HCV replikon subtype 1 V IC verdi50 i forhold til villtype HCV var 0,344 μM, som var sammenlignbar med verdien av IC50 i forhold til virus subtype 1A, som var 0,28 μm.

Varianter av HCV assosiert med fravær av virologisk respons på terapi eller ved forekomst av tilbakefall ble identifisert ved metoden for biologisk replikonvurdering - stedrettet mutagenese. V36A / M, T54A / S, R155K / T og A156S varianter ga mindre motstand mot telaprevir in vitro (3-25 ganger økning i IC50 telaprevir), mens A156V / T og V36M + R155K varianter var forbundet med et høyere nivå av telaprevirresistens (> 25x økning i IC50 Telaprevirs). Replikonvarianter opprettet ved hjelp av sekvenser avledet fra pasientmateriale viste lignende resultater.

In vitro var evnen til å replikere teleproresistens-resistente varianter mindre enn evnen til å replikere slike varianter ved analyse av villtype-viruset.

Kryssresistens (motstand)

Telaprevir-resistente varianter ble analysert for kryssresistens mot medlemmer av proteasehemmerklassen i HCV replikon-systemet. Replikoner med enkle substitusjoner i posisjon 155 eller 156 og dobbeltvarianter med substitusjoner i rester 36 og 155 demonstrerte kryssresistens overfor alle proteaseinhibitorer med et bredt spekter av sensitivitet anvendt i eksperimentet. Alle studerte resistente mot telaprevir-varianter forblir helt sensitive for interferon alfa-, ribavirin- og nukleosid- og ikke-nukleosidhemmere av HCV-polymerase i replikon-systemet. Det foreligger mangel på kliniske data om gjenbehandling av pasienter som har hatt en ineffektiv behandling basert på HCV-proteasehemmeren NS3 / 4A, som telaprevir, og det foreligger for øyeblikket ingen kliniske data som indikerer muligheten for å gjennomføre en behandling med telaprevirbehandling.

EKG-evaluering. Effekten av telaprevir ved en dose på 750 og 1875 mg per QTc-intervall ble evaluert i en omfattende klinisk studie av QT-intervallet (dobbeltblind, dobbelt-simulert, randomisert, placebo- og aktivstyrt (moxifloxacin 400 mg) fireårs-tverrsnittsstudie) hos 44 personer. I en studie med påvist evne til å oppdage små effekter var øvre grense for et ensidig 95% CI for det største placebokorrigerte Korrigert QTc-intervallet under korreksjonen med Fridericia-formelen (QTcF) under terskelverdien på 10 ms. En dose på 1875 mg er tilstrekkelig til å presentere et klinisk scenario med stor eksponering.

Farmakokinetikken til telaprevir ble studert hos friske voksne frivillige og pasienter med kronisk infeksjon med hepatitt C-viruset. Telaprevir ble gitt oralt under måltider ved en dose på 3 tab. 375 mg (1125 mg totalt) to ganger daglig i 12 uker, i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin. Blodkonsentrasjonene av telaprevir var høyere når de ble tatt samtidig med peginterferon alfa og ribavirin enn med telaprevir alene. Konsentrasjonene av telaprevir var de samme som når de ble tatt samtidig med peginterferon alfa-2a og ribavirin, og samtidig tatt med peginterferon alfa-2b og ribavirin.

Når det tas inn, absorberes telaprevir sannsynligvis i tynntarmen. Det er ingen data om absorpsjon i tyktarmen. Cmax Plasma telaprevir oppnås på 4-5 timer. In vitro-studier på humane Caco-2-celler har vist at telaprevir er et P-gp-substrat.

AUC 0-24 Telaprevir i likevektstilstanden var den samme, uansett om den daglige dosen på 2250 mg ble tatt i tre (750 mg hver 8. time) eller to (1250 mg 2 ganger daglig). Konsentrasjonen av telaprevir økte med 20% med et samtidig inntak med høyt kaloriinnhold med høy fett (56 g fett, 928 kcal) sammenlignet med samtidig inntak av standard kaloriinnhold (21 g fett, 561 kcal).

Telaprevir bør tas med måltider, fordi Når du tar telaprevir i tom mage, reduseres AUC med 73%, med 26% - mens du tar det med kalorimat med høyt proteininnhold (9 g fat, 260 kcal) og 39% - mens du tar det med kalorifattig mat med lavt fettinnhold (3, 6 g fett, 249 kcal) sammenlignet med samtidig inntak av mat av normal kalori.

Telaprevir er 59-76% bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig alfa1-syre glykoprotein og albumin. Etter inntak tilsynelatende Vd er 252 liter med en individuell variabilitet på 72,2%.

Telaprevir metaboliseres i leveren i stor grad ved hydrolyse, oksidasjon og reduksjon. Dens mange metabolitter har blitt funnet i avføring, plasma og urin. Ved ny inntak er telaprevirs hovedmetabolitter R-diastereomeren av telaprevir, som er 30 ganger mindre aktiv sammenlignet med telaprevir, pyrazinsyre og den inaktive metabolitten til telaprevir, som reduseres med alfa-ketoamidbinding.

In vitro studier med rekombinante humane cytokrom P450 (CYP) isoformer har vist at CYP3A4 isoenzym er den viktigste CYP-isoformen som er ansvarlig for telaprevir CYP-mediert metabolisme.

In vitro-studier ved bruk av rekombinante aldoketoreduktaser har vist at disse og eventuelt andre reduktaser også er ansvarlige for metabolismen av telaprevir. Andre proteolytiske enzymer er også involvert i hydrolyse av telaprevir. Studier som bruker rekombinante humane CYP isoenzymsystemer har vist at telaprevir er en hemmer av CYP3A4 isoenzymet. Det foreligger ingen tegn på in vitro inhibering av CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 isoenzymer av telaprevir. In vitro ble det ikke oppdaget tepravir-induksjon av CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- og CYP3A-isoenzymer. Basert på resultatene av kliniske studier av stoffinteraksjoner, kan imidlertid induksjon av metabolske enzymer med telaprevir ikke utelukkes.

In vitro-studier har vist at telaprevir ikke er en hemmer av UGT1A9 eller UGT2B7. In vitro studier av rekombinante UGT1A3 har vist at telaprevir kan hemme dette enzymet. Den kliniske betydningen av dette fenomenet er uklart, siden Samtidig administrering av telaprevir med en enkelt dose buprenorfin, et delvis substrat av UGT1A3 og friske voksne frivillige, førte ikke til en økning i systemisk eksponering for buprenorfin. In vitro ble ingen telaprevir-inhibering av alkoholdehydrogenase påvist.

Transportproteiner. Ifølge in vitro-studier er telaprevir en inhibitor av polypeptidbærere av organiske anioner - OATP1B1 og OATP2B1.

In vitro inhibering av organiske kationbærere (OCT) OCT2, eller organiske anionbærere (OAT) OAT1, ble ikke observert av telaprevir.

Telaprevir er en svak in vitro-inhibitor av familien MATE (multidrug og toksinekstrudering) av proteiner, MATE1 og MATE2K, som er ansvarlig for multidrugsresistens og toksineliminering fra cellen, med IC50 Henholdsvis 28,3 og 32,5 μM. Den kliniske signifikansen av denne effekten er for tiden ukjent.

Etter oral administrering av en enkeltdose på 750 mg 14 C-merket telaprevir hos friske frivillige, ble 90% av total radioaktivitet detektert i avføring, urin og i utåndet luft i 96 timer. Gjennomsnittlig verdi av den administrerte radioaktive dosen funnet i avføringen er 82% ved utånding luft - 9% og i urinen - 1%. Forholdet mellom uendret 14 C-merket telaprevir og VRT-127394 i radioaktiviteten funnet i avføring er henholdsvis 31,8 og 18,7%.

Etter inntak er den tilsynelatende totale klaring 32,4 liter med en individuell variabilitet på 27,2%. Gjennomsnittlig t1/2 etter oral administrering av en enkeltdose på 750 mg telaprevir er 4-4,7 timer.

Telaprevir-konsentrasjonen øker mer enn proporsjonalt med dosen etter en enkelt oral dose i området 375 til 1875 mg med måltider, muligens på grunn av metning av metabolske veier eller frigjøring av transportproteiner.

Spesielle pasientgrupper

Barn. For tiden er det ikke data om bruk av telaprevir hos barn og ungdom under 18 år.

Nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken til telaprevir ble studert hos HCV-negative frivillige med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Cl kreatinin mindre enn 30 ml / min) etter en enkeltdose på 750 mg. Gjennomsnittlig Cmax og telaprevir AUC var høyere henholdsvis 10 og 21% sammenlignet med de samme indikatorene hos friske frivillige.

Leverdysfunksjon. Telaprevir metaboliseres hovedsakelig i leveren. Css Telaprevir reduseres med 15% hos pasienter med mild leverdysfunksjon (klasse A, 5-6 poeng på Child-Pugh-skalaen) sammenlignet med friske frivillige.

Css Telaprevir reduseres med 46% hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (klasse B, 7-9 poeng på Child-Pugh-skalaen) sammenlignet med friske frivillige.

Paul. Dosejustering avhengig av kjønn hos pasienten er ikke nødvendig.

Race. Data fra en farmakokinetisk analyse viste at rase ikke påvirker konsentrasjonen av telaprevir i blodet.

Eldre pasienter. For tiden er det utilstrekkelig bevis på effekten og sikkerheten til telaprevir hos pasienter over 65 år.

Søknad i geriatri. Farmakokinetisk analyse av infiserte hepatitt C-pasienter har vist at i den undersøkte aldersgruppen (19-70 år, 35 pasienter i alderen 65 år og eldre) alder ikke har en klinisk signifikant effekt på eksponering Telaprevirs.

Bruk av stoffet Telaprevir

Behandling av kronisk hepatitt C-genotype 1 i voksne pasienter med kompensert leversykdom (inkludert cirrhose) i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin ikke på forhånd er behandlet med antivirale midler mot hepatitt C virus; som tidligere er behandlet med interferon alfa (peginterferon eller normal) alene eller i kombinasjon med ribavirin, inkludert ha et tidligere tilbakefall eller delvis respons på terapi eller som ikke har respons på terapi.

Telaprevir kan ikke brukes som monoterapi, enten med peginterferon alfa alene eller med ribavirin alene.

Kontra

overfølsomhet; Sikkerheten og effekten av telaprevir hos pasienter under 18 år og over 65 år er ennå ikke fastslått, og telaprevir bør derfor ikke brukes i disse pasientgruppene før ytterligere data er oppnådd. Telaprevir bør ikke tas samtidig med legemidler, hvor avklaringen avhenger av aktiviteten av CYP3A-isoenzym og en økning i plasmakonsentrasjon som er ledsaget av alvorlige og / eller livstruende fenomener (det vil si å ha en smal terapeutisk indeks); Telaprevir bør ikke tas samtidig med antiarytmiske midler av IA, IC eller klasse III, med unntak av lidokain for intravenøs administrering; Telaprevir bør ikke tas samtidig med legemidler som aktiverer CYP3A-isoenzymet, siden dette kan være ledsaget av tap av telaprevir effekten.

Legemidler som ikke kan brukes samtidig med telaprevir er oppført nedenfor (se også "Interaksjon").

Legemidler som ikke kan brukes samtidig med telaprevir: a blokkere1-adrenoreceptorer (alfuzosin); antiarytmika IA, IC og klasse III (amiodaron, bepridil, flecainid, propafenon, kinidin); antihistaminer (astemizol, terfenadin); antikonvulsiva midler (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin); anti-tuberkulosemedisiner (rifampicin); ergotalkaloidderivater (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin); midler som påvirker gastrointestinal motilitet (cisaprid); vegetabilsk PM (PM på basis av Hypericum perforatum (Hypericum perforatum); GMG CoA-reduktasehemmere (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), neuroleptika (pimozid) PDE-inhibitorer -5 - sildenafil, tadalafil (bare når det brukes til å behandle pulmonal hypertensjon); sedativa hypnotika (oral midazolam, triazolam).

Begrensninger på bruken av

Telaprevir bør brukes med forsiktighet i følgende tilfeller.

1. Når QT-intervallet utvides:

- medfødt forlengelse av QT-intervallet;

- oppnådd forlengelse av QT-intervallet i historien;

- klinisk signifikant bradykardi (vedvarende hjertefrekvens mindre enn 50 slag / min);

- hjertesvikt med en reduksjon i den venstre ventrikulære utkastningsfraksjonen i historien;

- bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet, men stoffskiftet er noe avhengig av CYP3A4-isoenzymet (for eksempel metadon).

2. I nærvær av elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi).

3. Ved samtidig administrering med substrater, polypeptidbærere av organiske anioner (for eksempel fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid).

Bruk under graviditet og amming

Telaprevir har ingen teratogen effekt hos rotter og mus og anses ikke å være giftig for utviklingsavkomster av disse artene.

Det er ikke kjent om telaprevir er avledet fra morsmelk av kvinner. På grunn av mulige bivirkninger av telaprevir på spedbarn bør du slutte å amme før behandling.

Kategori av tiltak på fosteret av FDA - B.

Kategori av tiltak på fosteret av FDA-X (i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin).

Bivirkninger av Telaprevir

Ved mottak Telaprevirs følgende bivirkninger opptrådte med en hyppighet på ≥1%: anemi (≥5%), utslett (≥5%), trombocytopeni, lymfopeni, pruritus (≥5%), kvalme (≥5%), diaré (≥5% ).

Data vedrørende sikkerhet telaprevirs avledet fra kliniske studier systematisk i forhold til hver av de organsystemer, avhengig av hyppigheten av forekomst under anvendelse av følgende klassifisering: meget ofte (≥1 / 10); ofte (≥1 / 100 1 - 56, 34%, tretthet - 56, 50%; kløe - 47, 28%; kvalme - 39, 28%; anemi 1-36, 17%; diaré - 26, 17%; oppkast - 13, 8%, hemorroider - 12, 3%; anorektal ubehag - 11, 3%, smaksforandringer - 10, 3%; anal kløe - 6, 1%.

1 utslett og anemi i henhold til SSC (Special Search Categories) gruppevilkår.

Beskrivelse av individuelle bivirkninger

Leukocytter. Behandling med peginterferon alfa er assosiert med en reduksjon i den gjennomsnittlige verdi av det totale antall leukocytter, det absolutte antallet nøytrofiler og i det absolutte antall lymfocytter. Et stort antall pasienter som ble behandlet med telaprevir, lymfocytter til 499 / mm3 eller mindre (15 sammenlignet med 5%) har blitt redusert. Redusere det totale antall leukocytter til 1499 mm3 eller mindre var sammenlignbare (8 i forhold til 5%). Frekvens reduksjon nøytrofile granulocytter til 749 / mm3 og mindre hos pasienter som fikk bare peginterferon alfa og ribavirin, det var 15, sammenlignet med 12% for pasientene som fikk kombinasjonsbehandling med telaprevir.

Blodplater. Behandling med peginterferon alfa er assosiert med en reduksjon av gjennomsnittlig antall blodplater. Et stort antall pasienter med kombinasjonsbehandling med telaprevir viste en reduksjon av antall blodplater i alle grader: 47 sammenlignet med 36% som bare fikk peginterferon alfa og ribavirin. Hos 3% av pasientene med kombinert behandling med telaprevir var det en reduksjon på 49999 / mm3 eller mindre sammenlignet med 1% av pasientene som bare fikk peginterferon alfa og ribavirin.

Bilirubin. Hos 41% av pasientene som fikk telaprevir, sammenlignet med 28% av pasientene som bare brukte peginterferon alfa og ribavirin, var det en økning i nivået av bilirubin av alle grader; Hos 4 og 2% av pasientene overgikk nivået VGN med 2,6 ganger. Nivået på bilirubin økte mest skarpt i løpet av de første 1-2 ukene av å ta telaprevir, da stabiliserte den og mellom 12-16 uker returnerte den til baseline.

Urinsyre I løpet av kombinert behandling med telaprevir 73% av pasientene hadde forhøyede nivåer av urinsyre i sammenligning med 29% av pasientene som fikk bare peginterferon alfa og ribavirin. Endringer i urinsyrenivåer større enn eller lik 12,1 mg / dl fra grunnlinjen ble også hyppigere hos pasienter som fikk telaprevirs (7%), sammenlignet med pasienter som fikk bare peginterferon alfa og ribavirin (1%). Mindre enn 1% av pasientene hadde klinisk signifikant gikt / giktartitt; ingen av tilfellene var alvorlige og førte ikke til at behandlingen ble avsluttet.

Ytterligere data fra kliniske studier

Ved å analysere videre studier (Trial C211) sikkerhetsprofilen for kombinasjonsterapi med telaprevir i en dose på 1125 mg to ganger om dagen var lik sikkerhetsprofil hos pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med telaprevir ved en dose på 750 mg hver 8. time.

interaksjon

Telaprevir metaboliseres hovedsakelig i leveren av CYP3A-isoenzymet, og er også et substrat for P-gp. Alle stoffer som metaboliseres av dette isoenzymet og / eller P-gp eller påvirker dets aktivitet kan endre farmakokinetikken til telaprevir.

Samtidig bruk av telaprevir og legemidler som er inhibitorer av CYP3A-isoenzym og / eller P-gp, kan føre til økt plasmakonformasjon av telaprevir. Ta telaprevir kan øke systemiske effekter av legemidler som metaboliseres av CYP3A-isoenzymet og / eller P-gp, noe som kan forbedre eller forlenge sin terapeutiske effekt og uønskede legemiddelreaksjoner. Ifølge in vitro-studier er telaprevir ikke et substrat av polypeptidtransportører av organiske anioner - OATP1B1 og OATP2B1, men er deres inhibitor. Således må man ta hensyn til samtidig administrasjon av telaprevir og substrater av polypeptidbærere av organiske anioner (for eksempel fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin og repaglinid).

In vitro-induksjonsstudier har vist at telaprevir ikke er en induktor av isoenzymene CYP1A2, CYP2B6, CYP2C og CYP3A. På grunnlag av resultatene av kliniske studier av stoffinteraksjoner kan imidlertid induksjon av metabolske enzymer med telaprevir ikke utelukkes.

Legemidler som er kontraindisert samtidig med telaprevir

Substrates av isoenzym CYP3A med et smalt terapeutisk område. Telaprevir kan ikke brukes samtidig med legemidler som er substrater av CYP3A-isoenzym og har et smalt terapeutisk område. Dette kan føre til økt konsentrasjon av disse legemidlene i blodplasmaet og forekomsten av alvorlige og / eller livstruende bivirkninger, inkludert hjerterytmeforstyrrelser (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin) virkning eller depresjon av respirasjon (oral midazolam, triazolam), fall i blodtrykk og hjertearytmi (alfuzosin og sildenafil, brukt til å behandle pulmonal hypertensjon). Telaprevir kan ikke brukes samtidig med noen legemidler fra klasse IA, IC eller klasse III antiarytmiske legemidler, med unntak av lidokain for intravenøs administrering.

Rifampicin. Rifampicin reduserer plasma AUC for telaprevir med ca 92%. Derfor kan telaprevir ikke brukes samtidig med rifampicin.

Legemidler på grunnlag av Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Godkjenning av urtepreparater basert på Hypericum perforatum samtidig med telaprevir kan redusere konsentrasjonen av sistnevnte i blodplasma. Derfor kan urtemedisiner basert på Hypericum perforatum ikke brukes samtidig med telaprevir.

Karbamazepin, fenytoin og fenobarbital. Samtidig bruk av telaprevir- og leverenzyminduktorer kan føre til en reduksjon av telaprevir eksponering og mulig reduksjon i effekt. Potensielle inducere av CYP3A isoenzym, som karbamazepin, fenytoin og fenobarbital, er kontraindisert.

Induktorer av isoenzym CYP3A med svak og medium virkning. Samtidig bruk av trippelterapi og -induktorer av svakt og moderat CYP3A-isoenzym bør unngås, særlig hos pasienter som ikke tidligere har hatt respons på terapi (delvis eller fullstendig manglende respons på behandling med peginterferon alfa og ribavirin), bortsett fra når spesifikk doseringsanbefalinger.

Anbefalinger for dosering av legemidler som utviser stoffinteraksjon med telaprevir

Nedenfor er anbefalinger for dosering av legemidler som viser stoffinteraksjon med telaprevir. Disse anbefalingene er basert på medisininteraksjonsstudier (merket med *) eller på interaksjonspredikken, tatt hensyn til forventet grad av interaksjon og muligheten for alvorlige bivirkninger eller tap av effektivitet. Endringsretningen (økning, reduksjon uten endring) av hver farmakokinetisk indikator tilsvarer verdien av den geometriske gjennomsnittlige farmakokinetiske indikatoren, som er høyere, lavere eller innenfor området 80-125% av den opprinnelige indikatoren med et CI på 90%.

De fleste studier av stoffinteraksjoner ble gjennomført mens du tok telaprevir i tabell 2. 375 mg hver 8. time. Tatt i betraktning det faktum at AUC i steady state 0-24 var det samme, uavhengig av om daglig dose på 2250 mg ble tatt i tre (750 mg hver 8. time) eller to (1125 mg 2 ganger daglig), bør ikke legemiddelinteraksjonen av telaprevir med andre legemidler avhenge av doseringsregimet.

Klassen av samtidig medisiner er gitt / navnet på Fjernøsten, effekten på eksponeringen, kliniske kommentarer.

Alfentanil, fentanyl (inkludert forlengede transdermale eller transmukosale preparater av fentanyl). Økende konsentrasjon av alfentanil, noe som øker konsentrasjonen av fentanyl. Samtidig tar telaprevir med Alfentanil eller fentanyl, anbefales nøye kontroll av bivirkninger og pasientens kliniske tilstand (inkludert mulig manifestasjon av respiratorisk svikt).

Lidokain (systemisk). Økt lidokainkonsentrasjon (inhibering av CYP3A-isoenzym). Det er nødvendig å utvise forsiktighet og overvåke pasientens tilstand med / i introduksjonen av lidokain.

Digoxin *. Økt eksponering for digoksin - AUC - 1,85 (1,7-2), Сmax - 1,5 (1,36-1,65) (effekt på P-gp transport i tarmen). Samtidig øker telaprevir-konsentrasjonen av digoksin. Den minste dosen av digoksin bør foreskrives. Konsentrasjonen av digoksin i serum bør overvåkes, og dosen av digoksin bør titreres for å oppnå den ønskede kliniske effekten.

Klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin. Økt telaprevir konsentrasjon; øker konsentrasjonen av antibiotika (inhibering av CYP3A isoenzym). Konsentrasjoner av telaprevir og antibiotika kan øke ved samtidig bruk. Det må tas hensyn til pasientens tilstand mens du foreskriver telaprevir og antibiotika. Det har vært tilfeller av økning i QT-intervallet, mens du tok det med klaritromycin og erytromycin. Også beskrevet er tilfeller av ventrikulær takykardi av typen "pirouette" mens den tas med klaritromycin og erytromycin. Tilfeller av forlengelse av QT-intervallet med samtidig administrering av telaprevir med telitromycin er beskrevet.

Warfarin. Økning eller reduksjon i konsentrasjonen av warfarin (modulering av metabolske enzymer). Mens du tar telaprevir og warfarin, kan konsentrasjonen av warfarin endres. Samtidig bruk av disse legemidlene anbefales å overvåke INR.

Dabigatran. Øke konsentrasjonen av dabigatran; Konsentrasjonen av telaprevir er uendret (effekter på transport av P-gp i tarmen). Samtidig mottak av telaprevir og dabigatran skal foreskrives med forsiktighet. Samtidig skal pasientens kliniske tilstand overvåkes.

Karbamazepin, fenobarbital, fenytoin. Redusert telaprevir-konsentrasjon; økt karbamazepinkonsentrasjon; en reduksjon eller økning i konsentrasjonen av fenytoin; en reduksjon eller økning i konsentrasjonen av fenobarbital (induksjon av isoenzym CYP3A med antikonvulsive legemidler og inhibering av isoenzym CYP3A av telaprevir). Ved samtidig bruk av antikonvulsiva og telaprevir kan konsentrasjonene av antikonvulsiva stoffer endres, og konsentrasjonen av telaprevir kan reduseres. Samtidig inntak av telaprevir og antikonvulsive stoffer er kontraindisert, da samtidig inntak av disse legemidlene kan redusere terapeutisk effekt av telaprevir.

Escitalopram *, trazodon. Konsentrasjonen av telaprevir er uendret; reduksjon av eksponering for escitalopram - AUC - 0,65 (0,6-0,7), Сmax - 0,7 (0,65-0,76), Сmin - 0,58 (0,52-0,64) (mekanismen for interaksjon er ukjent); økning i trazodonkonsentrasjon (ukjent mekanisme). Konsentrasjonen av escitalopram, mens den tas med telaprevir, reduseres. SSRI-er, spesielt escitalopram, har et bredt terapeutisk utvalg, mens det å ta dem med telaprevir kan kreve dosejustering. Ta trazodon sammen med telaprevir kan øke plasmakonsentrasjonen av trazodon, noe som kan føre til slike bivirkninger som kvalme, svimmelhet, fall i blodtrykk og svimmelhet. Samtidig bruk av trazodon og telaprevir bør foreskrives med forsiktighet, og muligheten for å redusere dosen av trazodon bør vurderes.

Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. Øk ketokonazol eksponering (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93-2,61), Сmax - 1,75 (1,51-2,03); økning av eksponering av ketokonazol (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), Сmax - 1,23 (1,14-1,33); økning i telaprevir eksponering (når tatt med ketokonazol 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), Cmax - 1,24 (1,1-1,41); økt konsentrasjon av itrakonazol; økt posakonazolkonsentrasjon; en økning eller reduksjon i konsentrasjonen av vorikonazol (hemning av CYP3A4 isoenzym). Samtidig bruk av ketokonazol øker konsentrasjonen av telaprevir i blodplasmaet. Systemisk bruk av itrakonazol eller posakonazol med telaprevir kan øke konsentrasjonen av sistnevnte i blodplasma. I sin tur kan telaprevir øke konsentrasjonen av itrakonazol, ketokonazol eller posakonazol i blodplasmaet. Om nødvendig anbefales ikke felles bruk å foreskrive høye doser (> 200 mg) itrakonazol eller ketokonazol. Tilfeller av forlengelse av QT-intervallet og forekomst av ventrikulær takykardi av typen "pirouette" mens de tas sammen med vorikonazol og posakonazol er beskrevet. Også beskrevet er tilfeller av forlengelse av QT-intervallet mens du tar det med ketokonazol. På grunn av det faktum at et stort antall enzymer er involvert i metabolismen av vorikonazol, er interaksjonen med telaprevir vanskelig å forutsi. Vorikonazol bør ikke foreskrives til pasienter som får telaprevir. Mottak av vorikonazol er bare berettiget dersom fordelene ved mottakelsen overstiger den mulige risikoen.

Domperidone. Økt domperidonkonsentrasjon (inhibering av CYP3A isoenzym). Domperidon-konsentrasjonen kan øke mens du tar den med telaprevir. Ikke ta domperidon samtidig med telaprevir.

Colchicine. Økt kolchicinkonsentrasjon (inhibering av CYP3A isoenzym). Colchicin bør ikke administreres samtidig som telaprevir hos pasienter med lever- og nyresvikt, siden Dette kan føre til en økning i kolksisintoksisitet. Pasienter med normal lever- og nyrefunksjon anbefales å midlertidig slutte å ta kolchicin eller en kort stund med kolchicin med nedsatt dose.

Rifabutin. Redusert telaprevir-konsentrasjon; økning av rifabutinkonsentrasjon (induksjon av CYP3A isoenzym ved rifabutin, hemming av CYP3A isoenzym av telaprevir). Samtidig med å ta telaprevir og rifabutin, kan konsentrasjonen av den tidligere avta, og sistnevnte øker. På grunn av lavere konsentrasjoner av telaprevir kan det være mindre effektivt. Samtidig mottak av telaprevir og rifabutin anbefales ikke.

Rifampicin. Reduksjon i telaprevir eksponering - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Сmax - 0,14 (0,11-0,18); økning av rifampicin-konsentrasjon (induksjon av CYP3A-isoenzym ved rifabutin, inhibering av CYP3A-isoenzym av telaprevir). Samtidig bruk av telaprevir og rifampicin er kontraindisert.

Quetiapin. Økt quetiapinkonsentrasjon. Samtidig bruk av quetiapin og telaprevir kan øke de systemiske effektene av quetiapin. Dosen av quetiapin bør reduseres betydelig når den brukes sammen med telaprevir.

Alprazolam *, parenteral midazolam *, oral midazolam *, oral triazolam. Økning i eksponering for alprazolam - AUC - 1,35 (1,23-1,49), Cmax - 0,97 (0,92-1,03); økning i eksponering av midazolam (w / w injeksjon) AUC - 3,4 (3,04-3,79), Сmax - 1,02 (0,8-1,31); økning i eksponering av midazolam (oral administrasjon) AUC - 8,96 (7,75-10,35), Cmax - 2,86 (2,52-3,25); en økning i konsentrasjonen av triazolam (inhibering av CYP3A4 isoenzymet). Ved samtidig bruk av alprazolam og telaprevir økes den systemiske effekten av alprazolam med 35%. Det er nødvendig å overvåke pasientens kliniske tilstand. Med kombinert bruk av parenteral midazolam og telaprevir økes den systemiske effekten av midazolam 3,4 ganger. Disse legemidlene kan kun brukes sammen under forhold hvor kontrollen er gitt for pasientens kliniske tilstand og nødvendig medisinsk behandling ved åndedrettsdepression og / eller langvarig beroligende virkning. Du bør vurdere å redusere dosen av midazolam, spesielt hvis den brukes flere ganger. Samtidig administrering av oral midazolam og triazolam med telaprevir er kontraindisert.

Zolpidem (ikke-benzodiazepin beroligende) *. Reduksjon av eksponering av zolpidem - AUC - 0,53 (0,45-0,64), Сmax - 0,58 (0,52-0,66) (mekanismen for interaksjon er ukjent). Når det brukes sammen med telaprevir, reduseres systemisk eksponering for zolpidem med 47%. Det anbefales å overvåke pasientens kliniske tilstand og titrere dosen av zolpidem for å oppnå den ønskede kliniske effekten.

Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Økt eksponering for amlodipin - AUC - 2,79 (2,58-3,01), Сmax - 1,27 (1,21-1,33) (inhibering av CYP3A isoenzym); økt konsentrasjon av BPC (inhibering av CYP3A-isoenzym og / eller effekt på P-gp-transport i tarmen). Når det tas samtidig med telaprevir, øker systemisk eksponering for amlodipin 2,8 ganger. Forsiktighet bør utvises og vurdere muligheten for å redusere dosen av amlodipin. Det anbefales å overvåke pasientens kliniske tilstand. Når det brukes samtidig med telaprevir, kan konsentrasjonen av andre BPCer øke. Det må tas forsiktighet. Det anbefales å overvåke pasientens kliniske tilstand.

Systemisk - dexametason; innånding / intranasal flutikason, budesonid. Redusert telaprevir-konsentrasjon (induksjon av CYP3A-isoenzym); en økning i konsentrasjonen av flutikason og budesonid (inhibering av CYP3A isoenzym). Systemisk dexametason aktiverer CYP3A isoenzym og kan redusere plasmaplasma telaprevir. Dette kan føre til tap av terapeutisk effekt av telaprevir. Denne kombinasjonen bør tas med forsiktighet eller vurdere muligheten for å ta alternative legemidler. Ved samtidig inntak av flutikason eller budesonid med telaprevir, er det mulig å øke blodkonsentrasjonen av flutikason og budesonid, noe som fører til en signifikant reduksjon i serumkortisolkonsentrasjonen. Mottak flutikason eller budesonid sammen med telaprevir anbefales ikke. Mottak flutikason eller budesonid samtidig med telaprevir er bare berettiget dersom fordelene ved å ta disse stoffene oppveier den mulige risikoen.

Endotelin reseptor blokkere

Bosentan. Økte konsentrasjoner av bosentan; reduksjon i telaprevir-konsentrasjon (induksjon av CYP3A-isoenzym av bosentan, inhibering av CYP3A-isoenzym av telaprevir). Når det tas samtidig med telaprevir, kan konsentrasjonen av bosentan øke. Det må tas forsiktighet. Det anbefales å overvåke pasientens kliniske tilstand.

Rettsmidler for HIV-infeksjon: HIV-proteasehemmere

Atazanavir / Ritonavir *. Telaprevir eksponeringsreduksjon - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Сmax - 0,79 (0,74-0,84), Сmin - 0,85 (0,75-0,98); en økning i eksponering for atazanavir - AUC - 1,17 (0,97-1,43), Cmax - 0,85 (0,73-0,98), Сmin - 1,85 (1,4-2,44) (inhibering av CYP3A isoenzym av telaprevir). Stoffet interaksjonsstudie med friske frivillige som fikk Telaprevirs samtidig med atazanavir / ritonavir ledsaget av en reduksjon av systemisk eksponering Telaprevirs i en likevektstilstand med 20% og øke systemisk eksponering av atazanavir i likevekt ved 17%. Klinisk og laboratorieovervåkning av bilirubinkonsentrasjon anbefales.

Darunavir / Ritonavir *. Reduksjon i telaprevir eksponering - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Сmax - 0,64 (0,61-0,67), Сmin - 0,68 (0,63-0,74); reduksjon av eksponeringen av darunavir - AUC - 0,6 (0,57-0,63), Сmax - 0,6 (0,56-0,64), Сmin - 0,58 (0,52-0,63) (mekanismen for interaksjon er ukjent). Stoffet interaksjonsstudie med friske frivillige som fikk Telaprevirs samtidig med darunavir- / ritonavir ledsaget av en reduksjon av systemisk eksponering Telaprevirs i likevektstilstand ved 35% og redusert systemisk eksponering darunavirdosen i likevektstilstand ved 40%. Samtidig administrering av darunavir / ritonavir og telaprevir anbefales ikke (se "Forholdsregler").

Fosamprenavir / ritonavir *. Reduksjon i telaprevir eksponering - AUC - 0,68 (0,63-0,72), Сmax - 0,67 (0,63-0,71), Сmin - 0,7 (0,64-0,77); Amprenavir eksponeringsreduksjon - AUC - 0,53 (0,49-0,58), Сmax - 0,65 (0,59-0,7), Сmin - 0,44 (0,4-0,5) (interaksjonsmekanismen er ukjent). Stoffet interaksjonsstudie med friske frivillige som fikk Telaprevirs sammen med fosamprenavir / ritonavir ledsaget av en reduksjon av systemisk eksponering Telaprevirs i likevektstilstand ved 32% og lavere systemisk eksponering fosamprenavir ved likevekt ved 47%. Det anbefales ikke å ta fosamprenavir / ritonavir og telaprevir samtidig (se "Forholdsregler").

Lopinavir / ritonavir *. Reduksjon i telaprevir eksponering - AUC - 0,46 (0,41-0,52), Сmax - 0,47 (0,41-0,52), Сmin - 0,48 (0,4-0,56); eksponering for lopinavir - uendret - AUC - 1,06 (0,96-1,17), Сmax - 0,96 (0,87-1,05), Cmin - 1,14 (0,96-1,36) (interaksjonsmekanismen er ukjent). I en interaksjonsstudie i friske frivillige som fikk Telaprevirs sammen med lopinavir / ritonavir er ledsaget av en nedgang i systemisk eksponering av Telaprevirs ved stabil tilstand med 54% og den systemiske eksponering av lopinavir i likevektstilstanden ikke endret. Han anbefales å ta Lopinavir / Ritonavir og Telaprevir samtidig (se "Forholdsregler").

Rettsmidler for HIV-infeksjon: revers transkriptasehemmere

Efavirenz *. Reduksjon av telaprevir eksponering (1125 mg hver 8. time) - AUC - 0,82 (0,73-0,92), Cmax - 0,86 (0,76-0,97), Сmin - 0,75 (0,66-0,86); reduksjon av efavirenz eksponering (+ telaprevir 1125 mg hver 8. time) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), Cmax - 0,76 (0,68-0,85), Сmin - 0,9 (0,81-1,01) (induksjon av CYP3A-isoenzymet ved efavirenz). Stoffet interaksjonsstudie i friske frivillige som fikk telaprevirs (1125 mg hver 8. time) samtidig med efavirenz ble ledsaget av en reduksjon i systemisk eksponering til efavirenz i en likevektstilstand ved 18% og den systemiske telaprevireksponering ved stabil tilstand ble redusert med 18% sammenlignet med mottak av telaprevirs i en dose på 750 mg hver 8. time

Etravirin. Reduksjon av telaprevir eksponering (750 mg hver 8. time) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Cmax - 0,9 (0,79-1,02), Cmin - 0,75 (0,61-0,92); etravirin eksponering (+ telaprevir 750 mg hver 8. time) - ingen endring - AUC - 0,94 (0,85-1,04), Cmax - 0,93 (0,84-1,03), Cmin - 0,97 (0,86-1,1). I studier av stoffinteraksjoner hos friske frivillige har det vist seg at Css Plasma telaprevir reduseres med 16%, som ikke anses som klinisk signifikant. Ingen klinisk signifikant effekt av dette legemiddelinteraksjonen på plasma etravirinkonsentrasjon ble påvist. Dosejustering er ikke nødvendig når du tar etravirin og telaprevir.

Rilpivirin. Reduksjon av telaprevir eksponering (750 mg hver 8. time) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), Cmax - 0,97 (0,79-1,21), Cmin - 0,89 (0,67-1,18); økning i eksponering av rilpivirin (+ telaprevir 750 mg hver 8. time) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), Сmax - 1,49 (1,2-1,84), Сmin - 1,93 (1,55-2,41). I en studie av stoffinteraksjoner hos friske frivillige mens du tok telaprevir og rilpivirin Css telaprevir redusert med 5%, Css Rilpivirin i plasma økte med 1,78 ganger. Disse forskjellene anses ikke som klinisk signifikante. Dosjustering er ikke nødvendig når du tar rilpivirin og telaprevir.

Tenofovirdisoproksilfumarat. Eksponering av telaprevir - ingen endring - AUC - 1 (0.94-1.07), Сmax - 1,01 (0,96-1,05), Сmin - 1,03 (0,93-1,14); Økt eksponering for tenofovirdisoproksilfumarat - AUC - 1,3 (1,22-1,39), Cmax - 1,3 (1,16-1,45), Сmin - 1,41 (1,29-1,54) (effekt på P-gp transport i tarmen). I en studie av stoffinteraksjoner hos friske frivillige ble det tatt med en økning i systemisk eksponering for tenofovirdisoproksilfumarat ved å ta telaprevir sammen med tenofovirdisoproksilfumarat med ca. 30%. Det anbefales å nøye overvåke pasientens kliniske status og laboratorieparametere.

Abakavir, zidovudin. Interaksjon har ikke blitt studert. Effekten av telaprevir på UDP-GT kan ikke vurderes. Telaprevir kan påvirke konsentrasjonen av abacavir og zidovudin i blodet.

Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor

Raltegravir. Eksponering av telaprevir - uendret - AUC - 1.07 (1-1.15), Сmax - 1,07 (0,98-1,16), Сmin - 1,14 (1,04-1,26); økning i eksponering av raltegravir - AUC - 1,31 (1,03-1,67), Сmax - 1,26 (0,97-1,62), Cmin - 1,78 (1,26-2,53). Dosejustering er ikke nødvendig når du tar raltegravir og telaprevir.

HMG-CoA reduktase inhibitorer

Atorvastatin *. Økt eksponering for atorvastatin - AUC - 7,88 (6,82-9,07), Cmax - 10,3 (8,74-12,85) (inhibering av CYP3A4 isoenzym). Når det tas samtidig med telaprevir, økes den systemiske effekten av atorvastatin 8 ganger. Samtidig bruk av atorvastatin og telaprevir er kontraindisert.

Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Økt statineksponering. Samtidig administrering anbefales med forsiktighet. Når det tas samtidig, bør pasientens kliniske tilstand overvåkes. Se også "Kontraindikasjoner" for en liste over HMG-CoA-reduktasehemmere, som er kontraindisert sammen med telaprevir.

Etinylestradiol *, noretindron. Reduksjon av eksponering av etinylestradiol - AUC - 0,72 (0,69-0,75), Сmax - 0,74 (0,68-0,8), Сmin - 0,67 (0,63-0,71); norethindron eksponering - ingen endring - AUC - 0,89 (0,86-0,93), Сmax - 0,85 (0,81-0,89), Сmin - 0,94 (0,87-1) (interaksjonsmekanismen er ukjent). Når det tas samtidig med telaprevir, reduseres systemisk eksponering for etinyløstradiol med 28%. Ved bruk av østrogenbaserte prevensjonsmidler i behandlingsperioden med telaprevir, bør alternative ikke-hormonelle prevensjonsmetoder velges. Hvis pasienten mottar hormonbehandling med østrogen, bør de kliniske tegnene på østrogenmangel overvåkes.

Syklosporin *, sirolimus, takrolimus *. Økt eksponering for syklosporin - AUC - 4,64 (3,9-5,51), Сmax - 1,32 (1,08-1,6); økt eksponering for sirolimus; økning av takrolimus eksponering - AUC - 70,3 (52,9-93,4), Сmax -. 9,35 (6,73-13) (hemming isoenzym CYP3A-, hemming av transport proteiner når de tas sammen med telaprevirkonsentrasjon av cyklosporin, takrolimus og sirolimus i blodplasmaet kan stige betydelig i dette tilfelle skal være mye lavere dose og øke immunundertrykkende doseringsintervallet. Det anbefales å kontrollere konsentrasjonen av immunsuppressive stoffer i blodet, nyrefunksjonen og bivirkningene av immunosuppressiva. Takrolimus kan øke QT-intervallet. Anbefales ikke for telaprevirtransplantasjonskandidater organisasjon (se "Forholdsregler").

Salmeterol. Økt salmeterolkonsentrasjon (inhibering av CYP3A isoenzym). Når det brukes samtidig med telaprevir, kan salmeterolkonsentrasjonen øke. Samtidig mottak av telaprevir og salmeterol anbefales ikke. Denne kombinasjonen kan øke risikoen for kardiovaskulære bivirkninger av salmeterol, inkludert forlengelse av QT-intervallet, hjertebanken og sinus takykardi.

Hypoglykemiske midler for oral administrasjon

Repaglinid. Økt repaglinideksponering. Samtidig mottak av disse legemidlene anbefales med forsiktighet. Når det tas samtidig, bør pasientens kliniske tilstand overvåkes.

Metadon. Reduksjon av R-metadoneksponering - AUC - 0,71 (0,66-0,76), Сmax - 0,71 (0,66-0,76), Сmin - 0,69 (0,64-0,75) (ingen effekt på konsentrasjonen av ubundet R-metadon. Fordeling av metadon fra foreningen med plasmaproteiner). Når det tas samtidig med telaprevir, reduseres metadonkonsentrasjonen med 29%. Ved begynnelsen av samtidig bruk av telaprevir er dosejustering av metadon ikke nødvendig. Imidlertid anbefales det å overvåke pasientens kliniske tilstand, siden Under vedlikeholdsbehandling kan enkelte pasienter kreve dosejustering av metadon. Tilfeller av forlengelse av QT-intervallet og forekomst av ventrikulær takykardi av typen "pirouette" mens de tas med metadon, er beskrevet.

Buprenorfin. Eksponering av buprenorfin - uendret - AUC - 0.96 (0.84-1.1), Сmax - 0,8 (0,69-0,93), Сmin - 0,94 (0,87-1,3). Dosejustering er ikke nødvendig når du tar buprenofin og telaprevir.

PDE-5 inhibitorer

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Øke konsentrasjonen av PDE-5-hemmer (inhibering av CYP3A-isoenzym). Samtidig bruk av sildenafil og vardenafil med telaprevir anbefales ikke. For behandling av erektil dysfunksjon kan tas med forsiktighet tadalafil i en enkelt dose på ikke mer enn 10 mg (ikke mer enn 1 gang i 72 timer). Samtidig bør de negative effektene av PDE-5-hemmere kontrolleres nøye. Ved behandling av pulmonal hypertensjon er samtidig administrering av sildenafil eller tadalafil og telaprevir kontraindisert.

Protonpumpehemmere

Esomeprazol. Eksponering av telaprevir - ingen endring - AUC - 0.98 (0.91-1.05), Сmax - 0,95 (0,86-1,06). Siden esomeprazol ikke påvirker plasmaplasma telaprevir, kan protonpumpehemmere bli tatt uten dosejustering.

overdose

Symptomer: Når du tok telaprevir i en dose på 1875 mg hver 8. time i 4 dager, ble følgende bivirkninger observert: kvalme, hodepine, diaré, tap av appetitt, smakperversjon og oppkast.

Behandling: Det er ingen spesifikk motgift mot telaprevir. Behandling av overdose inkluderer generelle støttende tiltak, inkludert overvåking av vitale tegn og klinisk status av pasienten. Hvis nødvendig, fjernes det ikke-sugede aktive stoffet ved å stimulere oppkast eller vaske magen. Mottak av aktivert karbon er også effektivt.

Det er ikke kjent om telaprevir fjernes ved peritonealdialyse eller hemodialyse.

Administrasjonsvei

Forholdsregler for stoffet telaprevir

Generelt. Telaprevir bør bare brukes i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin, ellers vil behandlingen være ineffektiv. Dosen av telaprevir kan ikke reduseres siden Dette kan føre til behandlingssvikt.

Telaprevir kan ikke brukes som monoterapi, enten med peginterferon alfa alene eller med ribavirin alene.

Før du starter behandling med telaprevir, bør du studere instruksjonene for bruk av peginterferon alfa og ribavirin. Det foreligger ingen kliniske data om bruk av telaprevir hos pasienter som ikke har effekten av terapi, inkludert HCV-proteasehemmeren NS3 / 4A, eller på nytt. Hvis det er nødvendig å stoppe bruk av telaprevir på grunn av forekomsten av alvorlige uønskede bivirkninger av legemidler eller utilstrekkelig virologisk respons, er det ikke mulig å gjenoppta behandling med telaprevir.

Utslett. Alvorlige former for hudreaksjoner (inkludert giftig epidermal nekrolyse), potensielt i stand til å true pasientens liv eller forårsake død, ble registrert under behandling med en kombinasjon av telaprevir, peginterferon alfa og ribavirin. Dødsfall ble observert hos pasienter med progressiv utslett, ledsaget av systemiske manifestasjoner, fortsatte å motta telaprevir som en del av kombinationsbehandling etter oppdagelse av alvorlig utslett.

I de placebokontrollerte kliniske studiene i fase 2 og 3 ble det observert tilfeller av rusutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom) hos 0,4% av pasientene. Tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom er rapportert hos mindre enn 0,1% av pasientene. I alle tilfeller ble utslippet løst etter avslutning av behandlingen. Pasienten bør informeres om sannsynligheten for å utvikle alvorlig utslett og behovet for å konsultere legen din dersom nye lesjoner oppstår eller alvorlighetsgraden av et allerede eksisterende utslett øker.

Anbefalinger for vurdering av alvorlighetsgrad og korreksjon av utslett

Mild utslett Lokalisert utslett og / eller lokalisert utslett med skade på en begrenset del av kroppsoverflaten (kan forekomme på flere isolerte områder av kroppen). Progresjon av utslett bør overvåkes til symptomene er fullstendig løst.

Utslett moderat. Diffus utslett som dekker ≤50% kroppsoverflate. Progresjon av utslett eller systemiske symptomer bør overvåkes til utslett forsvinner. Vurder å få en hudlege råd. Hvis utslettene utvikler seg, bør du vurdere å avslutte telaprevir. Hvis det oppstår et moderat utslett, og forbedring ikke skjer innen 7 dager etter at telaprevir seponeres, slutter å bruke ribavirin. Det kan være nødvendig å slutte å ta ribavirin tidligere hvis utslettene utvikler seg betydelig etter seponering av telaprevir. Du kan fortsette å bruke peginterferon alfa, unntatt i tilfeller der av medisinske årsaker må du slutte å bruke peginterferon alfa. Ved fremgang av moderat til alvorlig utslett (med en lesjon på> 50% av kroppsområdet), er det nødvendig å slutte å bruke telaprevir.

Alvorlig utslett. Utslippet påvirker> 50% av kroppsoverflaten eller er forbundet med betydelige systemiske symptomer, blærer, blærer, sår på slimhinner, lesjoner av målorganer, peeling av epidermis. Du bør umiddelbart slutte å ta telaprevir, konsultere en hudlege, overvåke pasientens tilstand til utslett forsvinner. Terapi med ribavirin og peginterferon alfa kan videreføres. Hvis det ikke er noen forbedring i pasientens tilstand innen 7 dager etter seponering av telaprevir, anbefales samtidig eller sekvensiell midlertidig eller permanent seponering av ribavirin og / eller peginterferon alfa. Av medisinske grunner kan det være nødvendig å slutte å ta eller avbryte ribavirin og / eller peginterferon alfa.

Diagnose eller mistanke om generalisert bullousutslett, DRESS-syndrom, Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse, akutt generalisert eksantom pustler, polymorf eksudativ erytem. Symptomer på Stevens-Johnson syndrom: En vanlig alvorlig utslett med hudskall, som kan være ledsaget av feber, influensalignende symptomer, blærer i munnen, øyesyke og / eller på kjønnsorganene. Du bør straks slutte å bruke telaprevir, peginterferon alfa og ribavirin, konsulter en hudlege for råd. Det er også nødvendig å vurdere muligheten for å kansellere andre aksepterte legemidler med bivirkninger i form av alvorlig hudutslett.

Du kan ikke gjenoppta behandlingen med telaprevir igjen etter avbestilling.

Anemi. Bruk av telaprevir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin øker forekomsten av anemi, inkludert alvorlig. Det anbefales å kontrollere konsentrasjonen av Hb før og under behandlingen.

Ved kansellering av ribavirin på grunn av utviklingen av anemi, bør telaprevirbehandling også seponeres. Med tilbaketaking av telaprevir på grunn av utviklingen av anemi, kan pasienter fortsette behandlingen med ribavirin og peginterferon alfa i løpet av den foreskrevne perioden.

Ribavirinbehandling kan gjenopptas i henhold til anbefalingene om bruk av ribavirin. Du kan ikke redusere dosen av telaprevir og gjenoppta behandling med telaprevir ved kansellering.

Anemi. Utviklingen av anemi er rapportert med peginterferon alfa og ribavirin. Tilsetningen av telaprevir til peginterferon alfa og ribavirin er forbundet med en ytterligere reduksjon i Hb-konsentrasjon. Reduksjonen i Hb-nivå oppstod i løpet av de første 4 ukene av behandlingen, og oppnådde de laveste verdiene ved behandling med telaprevir. Etter avslutning av telaprevir returnerte Hb innholdet gradvis til nivåene observert ved bruk av peginterferon alfa og ribavirin. Hb-verdier på ≤10 g / dl ble observert hos 36% av pasientene som fikk kombinert behandling med telaprevir sammenlignet med 17% av pasientene som bare fikk peginterferon alfa og ribavirin. I kliniske studier ble det observert en reduksjon i Hb ≤ 10 g / dL i tid tidligere hos pasienter som fikk kombinert behandling med telaprevir sammenlignet med de som fikk peginterferon alfa og ribavirin: 56 dager (område 8-365 dager) versus 63 dager (område 13 -341 dager), henholdsvis. Hb 3-verdier;

- absolutt nøytrofiltall> 1500 / mm 3;

- tilstrekkelig kontrollert skjoldbruskfunksjon (TSH);

- Beregnet Cl kreatinin ≥50 ml / min;

- kaliumkonsentrasjon ≥3,5 mmol / l;

- albumin> 3,3 g / dl.

Generelle blodprøver (inkludert ved analyse av leukocyttformel) anbefales for 2, 4, 8 og 12 uker, og deretter av kliniske årsaker.

Biokjemisk analyse av blod (konsentrasjon av elektrolytter, serumkreatinin, urinsyre, leverenzymer, bilirubin, TSH) anbefales å utføres med samme frekvens som generelle blodprøver eller i samsvar med kliniske indikasjoner.

Utilstrekkelig respons på behandling. Pasienter med utilfredsstillende respons på antiviral terapi bør avslutte behandlingen.

Bruk av telaprevir i kombinasjon med peginterferon alfa-2b. Alle fase 3 kliniske studier ble utført ved bruk av peginterferon alfa-2a i kombinasjon med telaprevir og ribavirin. Data om bruk av telaprevir i kombinasjon med peginterferon alfa-2b hos pasienter som tidligere har fått behandling, er ikke tilgjengelige, og data om bruk hos pasienter som ikke tidligere har fått behandling er begrenset. Pasienten har ikke fått behandling under behandlingen med peginterferon alfa 2a / ribavirin (n = 80) eller peginterferon alfa-2b / ribavirin (n = 81) i kombinasjon med telaprevir i en åpen studie er angitt sammenlignbare frekvens SVR. Imidlertid ble det observert en økning i viral belastning oftere hos pasienter behandlet med peginterferon alfa-2b, og de var mindre tilbøyelige til å oppfylle kriteriene for å redusere totalvarigheten av behandlingen.

Bruk av telaprevir ved behandling av andre HCV-genotyper. Det er utilstrekkelig klinisk data på behandling av pasienter med andre HCV-genotyper enn den første. I denne forbindelse er bruk av telaprevir hos pasienter med andre HCV-genotyper, i tillegg til den første, ikke anbefalt.

Bruk hos pasienter med avansert leversykdom. Hypoalbuminemi og reduksjon av antall blodplater ble notert som forløperne til alvorlige komplikasjoner av leversykdom, samt med interferonbehandling (inkludert leversvikt, alvorlige bakterielle infeksjoner). I tillegg viste pasienter med disse egenskapene som fikk telaprevir i kombinasjon med peginterferon og ribavirin en høy forekomst av anemi. Telaprevir i kombinasjon med peginterferon pluss ribavirin er ikke anbefalt for anvendelse i pasienter med indikatorer for blodplate-3 og / eller albumin 10 poeng i Child-Pugh) eller dekompensert cirrhose (ascites, blødning på grunn av portal hypertensjon, encefalopati eller gulsott ikke forårsaket Gilbert syndrom) ikke studert Derfor er bruk av telaprevir hos disse pasientene ikke anbefalt.

Bruk av telaprevir er heller ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon med moderat alvorlighetsgrad (klasse B, 7-9 poeng på Child-Pugh-skalaen). Den anbefalte dosen av telaprevir for denne pasientkategori er ikke fastslått. Derfor er det ikke anbefalt å benytte telaprevir i denne pasientkategori.

Se beskrivelser av peginterferon alfa og ribavirin, som skal administreres samtidig med telaprevir.

Transplantasjon. Studier har blitt gjennomført på bruken av telaprevirs i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin av pasienter med HCV-genotype 1 som har gjennomgått levertransplantasjon uten cirrhose, med stabil lever pode får tacrolimus, eller cyklosporin A. sikkerhetsprofil for behandling av pasienter som ikke tidligere er behandlet med terapi, samt de som allerede har mottatt det, gjennomgikk levertransplantasjon av leveren, med kontinuerlig administrasjon av takrolimus eller syklosporin A-immunosuppressive stoffer, var sammenlignbare med pasientens sikkerhetsprofil ikke utsatt for transplantasjon.

Det foreligger ingen kliniske data angående behandling av pasienter med telaprevir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin før transplantasjon eller under peritransplantasjonsperioden.

Samtidig infeksjon med HCV / HIV (human immunodeficiency virus). Bruken Telaprevirs i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin av pasienter med HCV / HIV ble undersøkt i en studie av HIV-infiserte pasienter, mens en gruppe av pasienter som ikke hadde fått noen antiretroviral behandling, en annen gruppe - mottatt. Sikkerhetsprofilen til telaprevir ved behandling av pasienter med coinfeksjon som ikke tidligere hadde fått eller mottatt antiretroviral behandling, var sammenlignbar med telaprevirs sikkerhetsprofil ved behandling av monoinfekterte pasienter (kun HCV). Unntaket var pasienter som samtidig mottok antiretroviral behandling med atazanavir / ritonavir, som hadde en kortvarig økning i bilirubinkonsentrasjonen i løpet av 2. uke i behandlingen. Bilirubinkonsentrasjonen returneres til normal innen den 12. behandlingsuke.

Samtidig infeksjon med HCV / HBV (hepatitt B-virus). Det foreligger ingen data om bruk av telaprevir hos pasienter med samtidig eksistens av HCV / HBV.

Bruk til barn. Telaprevir anbefales ikke til bruk hos barn og ungdom under 18 år, siden sikkerheten og effekten i denne populasjonen ikke er fastslått.

Sykdommer i skjoldbruskkjertelen. Under kombinert behandling, inkludert telaprevir, kan det forekomme en økning i konsentrasjonen av TSH i blodet, noe som kan indikere forverring eller gjentagelse av tidligere eksisterende eller utsatt hypothyroidisme eller forekomsten av hypothyroidisme de novo. Konsentrasjonen av TSH i blodet bør overvåkes før og under behandling med en kombinasjon av telaprevir. Behandlingen utføres i henhold til klinisk hensiktsmessighet, inkl. kan kreve dosejustering av skjoldbruskhormon erstatningsterapi hos pasienter med eksisterende hypothyroidisme.

Viktig informasjon om noen av hjelpestoffene som er inkludert i telaprevir tabletter. Denne doseringsform inneholder 2,3 mg natrium i en tablett, som må tas i betraktning ved behandling av pasienter på diett med kontrollert natriuminnhold.

Innflytelse på evnen til å styre biler, mekanismer. Telaprevir har ikke eller har liten effekt på evnen til å kjøre biler og arbeider med mekanismer. Relevante studier har blitt utført. Synkope og retinopati har blitt rapportert hos noen pasienter som tar telaprevir, som må vurderes ved vurdering av pasientens evne til å kjøre eller arbeide med mekanismer.


Relaterte Artikler Hepatitt