Lenvatinib

Share Tweet Pin it

06 juni, 2016, 19:00 BST fra Eisai

HATFIELD, DET FORENEDE KONGERIGE, 6. juni, 2016 / PRNewswire / -

Bare for EU-media, Midtøsten og Afrika: Journalister fra AUSTRIA / SVEITS GIS

Forventet levetid for enkelte pasienter med differensiert skjoldbruskkreft etter starten av behandlingen med lenvatinib, når fire år. En økning i effekten av behandling med lenvatinibbehandling er også observert hos pasienter med en diagnose av nyrekreft, ifølge nye data presentert på kongressen for det amerikanske samfunnet for klinisk onkologi.

I henhold til nye data referanse SELECT studier med sikte på å undersøke effektiviteten [1] av preparatet, varighet av total respons i pasienter som mottar medikamentet Lenvima ® (lenvatinib) signifikant økt sammenlignet med placebogruppen. Oppdaterte resultatene av en studie for å vurdere varigheten av den samlede responsen ved lengre oppfølging viser også en økning i progresjon overlevelse (PFS) av pasientene med differensiert tyreoideacancer, motstandsdyktige overfor behandling med radioaktivt jod (PP DTC). [1]

Under den første analysen ble ikke medianvarigheten av objektivresponsen nådd. [2] Nye data viser at behandlingen lenvatinibom objektiv respons ble oppnådd i 157 pasienter (60,2%) med en median-responsen ble 30 måneder (95% CI: 18,4-35,2) sammenlignet med tre pasienter (2,3%) i placebogruppen, karakterisert ved at median responsvarighet var 14,7 måneder (95% CI: 7,5, er evaluering fraværende). [1]

Medianvarigheten av den totale responsen var ikke forskjellig i analysen av undergrupper, med unntak av pasienter i alvorlig tilstand og med levermetastaser. I lenvatinib-gruppen viste to pasienter diagnostisert med skjoldbruskkreft fra Gürtle-celler et langt respons og er fortsatt behandling. Siden starten av behandlingen med lenvatinib har pasienter levd i nesten fire år, inkludert en pasient med flere metastaser. [1]

Ved oppfølging av pasientene fremdeles ble observert behandlet lenvatinib en statistisk signifikant økning i CAP-pasienter sammenlignet med placebo (hasard-ratio = 0,24, 99% Cl: 0,17-0,35, p [1]

Lenvatinib registrert for behandling av fremskreden lokalt fremskreden eller metastatisk differensiert thyroideakarsinom (DTC) (papillær, follikulær og Hurthle celler) var motstandsdyktige overfor behandling med radioaktivt jod (PP). [3]

"Dette er viktige resultater, da de gir ytterligere data angående langsiktig respons på lenvatinibbehandling. Vi ser sjelden slike lange svar på behandling for differensiert skjoldbruskkreft, "sa Martin Schlumberger, professor i onkologi, instituttet. Gustave Russi, Universitetet Paris-Sør, (Paris, Frankrike).

I en studie av lenvatinib fase II, som ble brukt til behandling av pasienter med differensiert (RSH), medulær (MSB) og anaplastisk skjoldbruskkjertelcancer (ASC), viste nesten alle pasientene en nedgang i tumorstørrelse [4], inkludert sjelden karakterisert som en aggressiv form for kreft, vanskelig å behandle. [5] Denne studien var åpen, utført i Japan på en gruppe pasienter (n = 51). [4]

Det primære endepunktet i denne studien var sikkerhet, dosen av legemidlet kan ha blitt endret for å kontrollere toleranse for behandling. Alle pasienter etter behandling ble det observert at forekomsten av minst ett behandlingsrelaterte bivirkninger (AES), hvorav den mest hyppig oppstått (uavhengig av alvorlighetsgrad) hypertensjon, redusert appetitt, hånd-fot syndrom, tretthet, proteinuri, stomatitt, og diaré. Grad 3 og Grad 4 var like i undergruppene, bare en pasient avbrutt behandling på grunn av utviklingen av AE. [4]

Ved evaluering av sekundære sluttpunkter var den mediane progresjonsfrie overlevelse av sykdommen hos pasienter med RD DRCH 25,8 måneder, hos pasienter med MCCH - 9,2 måneder, hos pasienter med ASCG - 7,4 måneder. Gjennomsnittlig total overlevelse var henholdsvis 31,8 måneder, 12,1 måneder og 10,6 måneder. Frekvensen av det objektive responset var 68% for pasienter med RD DRS, 22% for pasienter med MS og 24% for pasienter med ACS, 100%, 100% og 94% for henholdsvis sykdomskontroll. [4]

Undergruppe ognalysis innenfor studier av fase II-behandling med lenvatinib, everolimus og lenvatinib i kombinasjoner med everolimus hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom [ 6]

Pasienter som fikk lenvatinib i kombinasjon med everolimus viste en signifikant økning i sykdomsprogressjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med pasientgrupper som bare fikk kun everolimus eller lenvatinib.

Fordelen med hensyn til PFS er oppnådd uavhengig av prognosen til sykdommen i henhold til MSKCC-skalaen (Memorial Sloan Memorial Oncology Center - Kettering) [1], initial tumorstørrelse eller lokalisering av metastaser. Med hensyn til den sekundære endepunkt studien, den oppdaterte verdi av median total overlevelse med inkluderingen av alle randomiserte pasienter har tendens til å øke hos pasienter som fikk lenvatinib i kombinasjon med everolimus (25,5 måneder), i sammenligning med en gruppe av everolimus (15,4 måneder) og lenvatiniba (19,1 måneder). [6]

1. Risikovurdering på Sloan-Kettering Memorial Cancer Centre-skalaen bidrar til å bestemme overlevelse basert på kliniske og laboratoriedata hos pasienter med metastatisk RCC

"Disse nye dataene bekrefter funnene fra tidligere rapporter og viser at til og med hos pasienter med den verste prognosen ble det observert en positiv effekt av lenvatinibbehandling i kombinasjon med everolimus. Forbedre trenden for PFS med en oppadgående trend er en viktig indikator. Disse virkelig imponerende resultatene indikerer relevansen av dette stoffet, "uttalte Dr. Hilary Glen, Beatson Cancer Research Institute, Glasgow, Storbritannia.

Et komplett sett med data publisert i The Lancet Oncology og presentert på ASCO-kongressen i 2015 [7] viser en signifikant økning i PFS som det primære endepunktet hos pasienter med mRCC i gruppen behandlet med lenvatinib i kombinasjon med everolimus, sammenlignet med gruppen som bare fikk behandling med everolimus (14,6 sammenlignet med 5,5 måneder; OR 0,40; 95% CI: 0,24-0,68; p [8]; [9] Dette muliggjør potensielt lenvatinib den første ITK, som samtidig hemmer kinaseaktiviteten til FGFR 1-4, og VEGFR 1-3. I tillegg ble det funnet at gibirovanie kinaser lenvatiniba under virkning på grunn av en ny bindingsmekanisme (type V), forskjellig fra den mekanisme som ligger til eksisterende legemidler av denne type. [10], [11]

For tiden firma Eisai gjennomføre kliniske studier på bruk Lenvima ® preparat for behandling av flere typer kreft, inkludert hepatocellulær kreft (forskning III fase), nyrecellecancer (studie II fase), ikke-småcellet lungekreft (studie II fase) og endometrial kreft (fase II studier).

Lenvatinib er godkjent for behandling av radioiodin-refraktær skjoldbruskkreft i USA, Sveits, Europa, Sør-Korea, Russland, Australia, Japan; Søknad om registrering registrert hos myndighetene i Canada og Brasil. I noen land Lenvima har foreldreløs narkotika status: i Japan - for behandling av skjoldbruskkjertelkreft i USA - for behandling av follikulær, medullær, anaplastic, og metastatisk eller lokalavansert papillær skjoldbruskkjertelkreft, og i Europa - for behandling av follikulær og papillær skjoldbruskkjertelkreft.

En ny mekanisme for tyrosinkinase-reseptorbinding, karakteristisk for lenvatinibu (type V) [10], [11]

Kinaseinhibitorer er delt inn i flere typer (I-V) avhengig av bindingsstedet og konformasjonen av målkinasen i det resulterende kompleks. Hoveddelen av registrerte medikamenter tyrosinkinasehemmer klasse (CTI) refererer til CTI I eller II type, imidlertid, som vist ved røntgenanalyse, hemmingen av kinaser i henhold lenvatiniba oppstår på grunn av binding av medikamentet til reseptoren på en ny virkningsmekanisme (type V), karakterisert ved å binde mekanisme eksisterende legemidler av denne klassen. I tillegg ble det ved bruk av kinetisk analyse vist at lenvatinib har en rask og sterk hemmende effekt på kinaseraktiviteten, noe som kan skyldes en ny bindingsmekanisme.

Om SELECT-studien [2]

VELG (fra engelsk. "Study av (E7080) LEnvatinib i differensiert Cancer av Thyroid »- forskningsanvendelser lenvatinib preparat (E7080) i behandling av differensiert tyreoideakreft) - et multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie III fase for å vurdere PFS for pasienter med differensiert tyreoideacancer, motstandsdyktige overfor behandling med radioaktivt jod (PP-DTC ), hvor sykdomsprogresjonen ble bekreftet, bekreftet ved metoden for strålingsbilder, mottatt oral behandling med lenvatinib (24 mg) 1 gang daglig, sammenlignet med placebo. Denne studien ble utført av Eisai i samarbeid med SFJ Pharmaceuticals Group. Det inkluderte 392 pasienter i mer enn 100 forskningssteder i Europa, Nord- og Sør-Amerika og Asia.

Om nyrecellekarsinom (RCC)

Nyrcellekarcinom (nyrecellekarcinom) er den vanligste formen for malign neoplasma av nyrene. Standarden for legemiddelbehandling for metastatisk eller avansert nyrcellekarcinom er målrettet terapi som er rettet mot å undertrykke aktiviteten til visse molekyler som er involvert i vekst og progresjon av en tumor. Til tross for dette er antall terapeutiske alternativer for denne sykdommen fortsatt begrenset. Et viktig kriterium for effektiviteten av behandlingen er PFS-frekvensen. En økning i PFS tilsvarer en forlengelse av perioden hvor tumoren ikke utvikler seg, hvilket forbedrer den totale prognosen av sykdommen.

CRP er ca 90% av alle nyresvikt og ca. 2-3% av alle kreft tilfeller. Den høyeste forekomsten av CRP er karakteristisk for vestlige land. I løpet av de siste to tiårene har verden sett en årlig økning i forekomsten på 2%. [12]

Skjoldbruskkreftinformasjon

Skjoldbrusk kreft utvikler seg i skjoldbruskkjertelen, plassert ved nakkens base nær luftrøret. [13]

Hvert år i Europa utvikler mer enn 52 000 mennesker skjoldbruskkreft. [14] Det siste tiåret har forekomsten av skjoldbruskkreft økt betydelig - med 69% hos menn og 65% hos kvinner. [15] De vanligste skjoldbruskkreftene, papillærkreftene og follikulærene (inkludert Hurthle cell adenoma) er klassifisert som differensiert skjoldbruskkjertel (DRS) og utgjør ca 90% av alle tilfeller av sykdommen. [16] De resterende tilfellene vedrører medulær (5-7% tilfeller) og anaplastisk skjoldbruskkreft (1-2% tilfeller). [16]

Eisai Co., Ltd. er et ledende globalt farmasøytisk forskning og utvikling selskap med hovedkontor i Japan. Vårt oppdrag er å fokusere på pasienter og deres familier og forbedre effektiviteten av helsevesenet, og vi kaller dette vår human-sentrert tilnærming til helse (helsevesenet, hhc). Med over 10 000 ansatte i våre forsknings- og utviklingsavdelinger rundt om i verden, i våre fabrikker og markedsføringsdatterselskaper, prøver vi å implementere vår "hhc" tilnærming ved å skape innovative produkter i ulike terapeutiske områder hvor det er mange uløste medisinske problemer., inkludert onkologi og nevrologi.

Eisais oppdrag som et globalt farmasøytisk selskap strekker seg til pasienter over hele verden og realiseres gjennom investeringer og deltakelse i partnerskapsinitiativer som skal øke tilgjengeligheten av medisiner i utviklingsland.

Tilleggsinformasjon om Eisai Co., Ltd. presentert på nettstedet http://www.eisai.com.

1. Gianoukakis A, et al. Varighet av respons på pasienter med radioiodin-refraktær differensiert skjoldbruskskreft (RR-DTC). American Society for Clinical Oncology årsmøte 2016; Abstract # 6089

2. Schlumberger M, et al. En fase 3, multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie av lenvatinib (E7080) pasienter med 131I-refraktær differensiert skjoldbruskskreft (SELECT). ASCO 2014 abstrakt # E450

3. Lenvima® (lenvatinib) Sammendrag av produktegenskaper. Tilgjengelig på: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 (sist oppdatert juni 2015). Tilgangsdato: Mai 2016

4. Takahashi S, et al. Fase II studie av pasienter med differensierte pasienter, medulær og anaplastisk skjoldbruskkreft: sluttanalyseresultater. American Society for Clinical Oncology årsmøte 2016; Abstract # 6088

5. MedlinePlus. Tilgjengelig på: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm. Tilgangsdato: Mai 2016

6. Hutson T et al. Undergruppeanalyser fra fase 2 av lenvatinib (LEN), everolimus (EVE) og LEN + EVE i metastatisk nyrecellekarcinom (mRCC). American Society for Clinical Oncology årsmøte 2016; Sammendrag # 4553

7. Motzer R, et al. 3-armforsøk av lenvatinib, everolimus, og kombinasjonen av pasienter med metastatisk nyrecellekarcinom. The Lancet Oncology 2015; 16: 1473-82. Tilgjengelig på http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract. Siste tilgangsdato: Mai 2016

8. Matsui J, et al. Multi-kinaseinhibitor EMAA mi-1m-lystamystamysterus lethra mi ara lethamus MDA-MB-231 via inhibering av vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGF-R) 2 og VEGF-R3-kinase. Clin Cancer Res 2008; 14: 5459-65

9. Matsui J, et al. Det har blitt vist at det har blitt vist at det kan brukes som en E7080. Int J Cancer 2008; 122: 664-671

10. Wu P. Litenmodell kinasehemmere: En analyse av FDA-godkjente legemidler. Drug Discovery I dag, juli 2015; 1-

11. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Avdekket ved Biokjemisk Karakterisering. ACS Med. Chem. Lett 2015; 6: 89-94

Lenvima (Lenvima) - Lenvatinib

Pris: 165322 gni.

By telefon: 8 (495) 208-58-37.

Mobil: 8 (926) 808-63-34.

Viber (VibER): 8 (926) 808-63-34.

WhatsApp (Vatsap): 8 (926) 808-63-34.

Pass på å sjekke ut: vår garanti, sertifikater, vi tilbyr samarbeid!

  • Handelsnavn for stoffet: Lenvima (Lenvima).
  • Produsent: Eisai GmbH.
  • Aktiv ingrediens: Lenvatinib (Mesilat).
  • Utgivelsesform: 4 mg / 10 mg kapsler, i en pakke 30 stk.

EMS levering i gjennomsnitt 4-8 dager.

Ekspresslevering er mulig innen 1-3 dager, spesifiser kostnadene per telefon.

Analog av stoffet Lenvima / Lenvatinib er en generisk LuciLenva.

Registrer deg for et personlig møte - Fyll

beskrivelse

  • Lenvim 4 mg: 165322 gni.
  • Lenvim 10 mg: 165322 gni.

Bestill Lenvima / Lenvatinib i Moskva med oss ​​og få en rabatt! Lær mer via telefon.

Lenvim er et svært effektivt legemiddel som brukes til behandling av skjoldbruskkreft, resistent mot behandling med radioaktivt jod.

Ikke mindre effektivt er stoffet når det brukes som et enkelt legemiddel, så vel som i den kombinerte behandlingen av nyrecellekarcinom, som bekreftes av relevante studier. Til tross for at nyrekreft er en alvorlig sykdom, bidrar bruken av dette stoffet til å forlenge livet til slike pasienter.

Farmakologisk virkning

Lenvatinib er et antiangiogent, antitumormiddel som er en multi-kinaseinhibitor som utviser antiangiogen aktivitet. Legemidlet hemmer utviklingen av en svulst.

Lenvatinib er en tyrosinkinase-reseptorinhibitor som selektivt hemmer kinaseaktiviteten av vaskulære endotelvekstfaktor (VEGF) reseptorer - VEGFR2 (KDR), VEGFR1 (FLT1) og VEGFR3 (FLT4). I tillegg er stoffet i stand til å hemme visse andre reseptortyrosinkinaser som brukes i onkogene og pro-angiogene mekanismer, inkludert fibroblastvekstfaktorreceptorer.

Under studien av stoffet ble det funnet at det viser økt antitumor og antiangiogen aktivitet i kombinasjon med everolimus. Prisen på stoffet Lenvim er lavt, men det er svært effektivt, og mottaket forlenger pasientens liv.

vitnesbyrd

Legemidlet brukes til behandling av pasienter som lider av progressiv lokalisert eller metastatisk differensiert (follikulær, papillær og Gyurtle-celler) karsinom i skjoldbruskkjertelen, karakterisert ved økt motstand mot behandling med radioaktivt jod.

Sammen med everolimus brukes den til behandling av pasienter som har blitt diagnostisert med avansert nyrecellekarsinom etter at pasienten har gjennomgått en teratogen behandling med vaskulære endotel-vekstfaktorreceptorhemmere.

Kontra

Kontraindisert ved intoleranse mot dets komponenter. Ikke tildelt pasienter med kronisk nyresykdom i sluttfasen, barn under 18 år, ammende og gravid.

Med ekstrem forsiktighet foreskrives det for alvorlig nyresykdom, radioterapi, bradykardi og kongestiv hjertesvikt.

Bivirkninger

Arteriell hypertensjon, stomatitt, hoste, dyspné, tretthet, diaré, dyspeptiske lidelser, progressivt vekttap.

Mottaksfunksjoner

Legemidlet er ment for oral administrasjon. Kapsler tas en gang om dagen, når de svelges, er det forbudt å krenke integriteten til skallet.

Hvis pasienten av en eller annen grunn ikke er i stand til å svelge kapselen hele, blandes innholdet med en teskje eplesaus.

Lagringsforhold

Oppbevares i originalemballasjen på steder som er beskyttet mot lys og fuktighet.

Du må raskt kjøpe stoffet Lenvim i Moskva, men du vet ikke hvor du skal gjøre det? Kontakt oss, og vi vil hjelpe deg med å kjøpe dette stoffet til en fornuftig pris.

Vi vil raskt levere Lenvatinib til Russland, siden nyre og skjoldbruskkreft er de alvorligste sykdommene som krever umiddelbar behandling.

Pasienter med skjoldbruskkreft i Russland har mulighet til å bli behandlet med et nytt legemiddel.

Av alle europeiske land har Russland den høyeste forekomsten av skjoldbruskkreft: ca. 10 000 nye sykdomsfall registreres årlig

Hatfield, Storbritannia, 20. juni, 2016 / PRNewswire /. Fra og med i Russland vil pasienter med differensiert skjoldbruskkreft (RH), som er ildfast mot radioaktiv jodbehandling, kunne motta behandling med Lenvim (R) (lenvatinib). [2] Progressiv radiojodinbestandig skjoldbruskkreft er vanskelig å behandle og har dårlig prognose. For pasienter med denne sykdommen er fremveksten i klinisk praksis av et nytt svært effektivt målrettet stoff lenvatinib et viktig skritt fremover.

Av alle europeiske land i Russland er den høyeste forekomsten av skjoldbruskkreft: Omtrent 10 000 nye sykdomsfall registreres årlig. [1], [3] Utbredelsen av skjoldbruskkreft er blant de top ti maligne neoplasmene, foran nyrekreft, magekreft og lungekreft: det totale antall pasienter Skjoldbrusk kreft i Russland i 2014 utgjorde 141.628 personer. [4]

Terapi med radioaktivt jod er indisert for pasienter med en vanlig sykdom og / eller ved prosessprogresjon. Men ifølge eksperter har ikke alle pasienter muligheten til å motta denne behandlingen på grunn av det begrensede antall behandlingssentre der det utføres. Hovedsentrene ligger i Moskva og Obninsk, samt i Arkhangelsk, Kazan, Tyumen, Chelyabinsk og Krasnoyarsk. På grunn av det faktum at det i mange tilfeller ikke er mulig å motta terapi med radioaktivt jod på bostedet, blir pasientene tvunget til å bli behandlet i andre regioner.

Lenvim (R), registrert i Russland i slutten av 2015, er nå tilgjengelig for pasienter. Grunnlaget for registrering var dataene som ble oppnådd i rammen av den internasjonale SELECT-studien, publisert i New England Journal of Medicine i februar 2015. [4]

Ifølge Dr. med. AM Mudunova, president for det russiske samfunnet for spesialister i hode- og nakkestimenter, registrerer lenvatinib i Russland en svært viktig begivenhet for pasienter som lider av differensiert radiojodinbestandig skjoldbruskkreft; Økningen i tilgjengeligheten av radioiodinbehandling og fremveksten av nye svært effektive legemidler kan forbedre resultatene av behandling av disse pasientene betydelig.

Lenvatinib er godkjent i Russland for behandling av pasienter med avansert differensiert skjoldbruskskreft, ildfast mot radioaktiv jodbehandling. [2] Som en del av en stor internasjonal randomisert fase III SELECT-studie viste lenvatinib en hidtil usikker økning i progresjonsfri overlevelse (PFS): for første gang overgikk median PFS for disse pasientene 1,5 år og var 18,6 måneder vs. 3,6 måneder i placebogruppen (forskjeller statistisk signifikante, RR 0,21; 99% CI 0,14-0,31, s

Lenvatinib (Lenvatinibum)

innhold

Russisk navn

Latin navn på stoffet Lenvatinib

Kjemisk navn

Brutto formel

Farmakologisk gruppe av stoffer Lenvatinib

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Karakteristiske stoffer Lenvatinib

Antitumor agent klasse av proteinkinase inhibitorer.

I medisinsk praksis brukes den i form av mesylat. Molekylvekten av lenvatinibmesylat er 522,96. Det er et hvitt til blekt rødlig gult pulver, noe løselig i vann og praktisk talt uoppløselig i absolutt etanol.

farmakologi

Lenvatinib er multippel-reseptor-tyrosinkinase-inhibitor, inhiberer selektivt kinase-aktiviteten hos reseptorer hos vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib har også en hemmende effekt på andre reseptor-tyrosinkinaser som er involvert i pro-angiogene og tumorigene mekanismer, inkludert fibroblast-vekstfaktorreseptorer 1., 2., 3. og 4. type (FGFR1, 2, 3 og 4), alfa blodplate-avledet vekstfaktor-reseptor (PDGFRa), så vel som reseptor-tyrosinkinase KIT og RET.

Elektrofysiologiske parametere i hjertet. En undersøkelse av effekten av lenvatinib på QT-intervallet hos friske frivillige viste at det å ta enkeltdoser på 32 mg ikke øker varigheten av QT / QTc-intervallet.

Klinisk effekt. Effekt lenvatiniba behandling av differensiert tyreoideacancer upåvirkelig for radioaktivt jod, ble bekreftet i en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie med 392 pasienter, karakterisert ved at den endelige ytelse evalueringspoeng var progresjon overlevelse (PFS), og samlet frekvens behandlingsrespons og total overlevelse. Pasienter som behandles lenvatinib, viser en statistisk signifikant økning i PFS indeks sammenlignet med pasienter i placebogruppen (median PFS (95% CI) var 18,3 sammenlignet med 3,6 måneder for placebo).

Suge. Lenvatinib absorberes raskt etter oral administrering, Cmax i blodplasma nås på ca 1-4 timer etter administrering. Måltid påvirker ikke graden av absorpsjon, men reduserer hastigheten til denne prosessen. Når det tas med mat av friske frivillige, prestasjon Cmax Lenvatinib i blodplasma redusert ved 2 timer.

Distribusjon. In vitro viste lenvatinib en høy grad av binding til humane plasmaproteiner, som varierte fra 98 til 99%. Lenvatinib var overveiende bundet til albumin og i liten grad til alfa.1-syre glykoprotein og gamma globulin. Forholdet mellom konsentrasjonen av lenvatinib in vitro i helblod og plasma varierte fra 0,589 til 0,608 (0,1-10 μg / ml mesylat).

Lenvatinib er et substrat for P-gp og protein motstand brystkreft (BCRP) og er ikke et substrat bærerproteiner organiske anioner og kationer (OAT1, OAT3, OATR1V1, OATR1V3, OST1, OST2) og overføringsprotein gallesalter (BSEP).

Metabolisme. I in vitro-studier har vist at isoenzymet CYP3A4 er den overveiende (> 80%) isoform cytokrom P450 som er involvert i metabolismen lenvatiniba. Imidlertid hadde inducere og inhibitorer av isoenzym CYP3A4 i in vivo eksperimenter en minimal effekt på eksponeringen av levvatinib (se "Interaksjon").

I de humane levercellemikrosomene ble det funnet en demetylert form av lenvatinib (M2), som er hovedmetabolitten. Metabolitter M2 'og M3', funnet i humane fekale masser, dannes henholdsvis fra henholdsvis M2 og lenvatinib, med deltagelse av aldehydoksidase.

Ifølge en radiokromatografisk studie av plasmaprøver samlet over en periode på opptil 24 timer etter å ha tatt lenvatinib, oppnådde uendret lenvatinib 97% av radioaktiviteten, mens metabolitten M2 bare var 2,5%. AUC analyse 0 - inf viste at radioaktiviteten til lenvatinib var henholdsvis 60 og 64% av den totale radioaktiviteten av plasma og helblod.

Studier av utskillelse av lenvatinib viste at det gjennomgår aktiv metabolisme i menneskekroppen. Hoved identifisert sti lenvatiniba hos mennesker inkluderer oksidasjon mediert av aldehydoksidase, demetylering involverer isoenzym CYP3A4, konjugering med glutation på å eliminere O-aryl (klorbenzyl) gruppe, og kombinasjoner av disse mekanismene ytterligere biotransformasjon, inkludert glukuronidering, hydrolyse glutation gruppe ødeleggelse cystein rester, så vel som intramolekylær omleiring cysteinyl-glycin og cystein-konjugater med påfølgende dimerisering. Identifisering av disse metabolske mekanismer i tilstander in vivo i overensstemmelse med resultatene fra in vitro studier ved anvendelse av biomaterialer som oppnås hos mennesker.

Trekning. Etter å ha nådd Cmax Konsentrasjonen av lenvatinib i blodplasmaet reduseres biexponentielt. T1/2 Lenvatinib i elimineringsfasen er ca. 28 timer.

Etter administrering til 6 pasienter med solide tumorer av radioaktivt merket lenvatinib, ble ca. 2/3 av den administrerte dosen utskilt gjennom tarmen og 1/4 gjennom nyrene. Den overvektige metabolitten i ekskreta var M2 (ca. 5% av dosen), etterfulgt av uendret levvatinib (ca. 2,5%).

Linearitet / ikke-linearitet. Akkumulering i kroppen. Hos pasienter med solide tumorer som fikk single og multiple doser av lenvatinib 1 gang daglig, ble indikatorene for systemisk eksponering for lenvatinib (Cmax og AUC) økte i direkte forhold til doseøkningen fra 3,2 til 32 mg en gang daglig.

I likevekt viste lenvatinib minimal akkumulering i kroppen. På bakgrunn av innføringen av legemidlet i det angitte doseområde, opphopningsindeksen (Rac) varierte fra 0,96 (20 mg) til 1,54 (6,4 mg).

Utvalgte pasientgrupper

Leverfeil. lenvatiniba farmakokinetikk ble studert hos 6 pasienter med mild til moderat alvorlighetsgrad av leversvikt (klasse A og B Child-Pugh, henholdsvis) som ble fremstilt lenvatinib i en enkelt dose på 10 mg. I løpet av 6 pasienter med alvorlig leversvikt (klasse C Barne Pugh) lenvatinib påført i en dose på 5 mg. Kontrollgruppen besto av 8 friske frivillige med liknende demografi, lenvatinib som fikk en dose på 10 mg. T1/2 hadde sammenlignbare verdier hos pasienter med mild, moderat og alvorlig leversvikt, fra 26 til 31 timer, og var lik hos friske frivillige. En del av dosen av lenvatinib utskilt av nyrene var lav i alle pasientkohorter (mindre enn 2,16%).

Nyresvikt. Farmakokinetikken for lenvatinib ble studert hos 6 pasienter med mild, moderat og alvorlig nyresvikt som fikk den i en enkelt dose på 24 mg. Sammenligningsgruppen inkluderte 8 friske frivillige med lignende demografi. Lenvatinib har ikke blitt studert hos pasienter med kronisk nyresykdom i terminalfasen. Andelen ubundet fraksjon av lenvatinib var lik hos personer med normal nyrefunksjon - gjennomsnittlig ± standardavvik (8 ± 3%) - og hos pasienter med alvorlig nyresvikt (9 ± 2%).

AUC-verdier 0 - inf For den ubundne brøkdel av lenvatinib var henholdsvis 54, 129 og 184% av pasienter med normal nyrefunksjon hos pasienter med mild, moderat og alvorlig nyreinsuffisiens. I tillegg ble en lineær ligning inkludert i beregningene av det forventede nivået av systemisk eksponering for å ta hensyn til forholdet mellom kreatininclearance og AUC 0 - inf. Beregninger viste at hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er det nødvendig å forutse en økning i nivået av systemisk eksponering for levvatinib med 2,4 ganger.

Alder, kjønn, kroppsvekt og rase. En populasjon analyse viste at pasienter som mottar lenvatinib ved doser opp til 24 mg en gang per dag, alder, kjønn, kroppsvekt, rase ikke påvirker fjerning lenvatiniba.

Barn. Studier av lenvatinib hos barn har ikke blitt utført.

Genomisk analyse av de farmakokinetiske parametrene til lenvatinib. I forbindelse med virke lenvatiniba metabolisme hos mennesker ble undersøkt avhengighet medikament clearance fra forskjellige Fenotypene av enzym-aktivitet og molekylær trans involvert i medikamentmetabolisme, ved bruk av metoden genotyping av mikrochip teknologi (DMET Plus plattform firma Affymetrix). Det ble vist at ingen av de fenotyper aktiviteten av enzymer CYP3A5, CYP1A2, CYP2C19 CYP2A6 og hadde ingen signifikant effekt på utskillelsen lenvatiniba.

Elektrofysiologi av hjertet. En enkeltdose på 32 mg (1,3 ganger anbefalt daglig dose) av lenvatinib forårsaket ikke en økning i QT / QTc-intervallet i studier hos friske frivillige. I studie 1 var det imidlertid tilfeller av forlengelse av QT-intervallet (se "Forholdsregler").

Absorpsjon. Etter oral administrering Tmax Lenvatinib var vanligvis 1-4 timer. Fødevarebruk påvirket ikke absorpsjonsgraden, men reduserte hastigheten og reduserte gjennomsnittet Tmax fra 2 til 4 timer.

Hos pasienter med solide tumorer ved bruk av single og multiple doser av lenvatinib 1 gang per dag Cmax og AUC økte i forhold til dosen i området 3,2-32 mg med en gjennomsnittlig akkumulasjonsindeks fra 0,96 (20 mg) til 1,54 (6,4 mg).

Distribusjon. I in vitro-betingelser lenvatiniba binding til plasmaproteiner - 98 til 99% (0,3 til 30 ug / ml). lenvatiniba konsentrasjonsforholdet i blod og plasma var 0,589-0,608 (0,1-10 ug / ml). Fra disse in vitro-undersøkelser som lenvatinib substrat er P-gp og BCRP, men er ikke et substrat av OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, Oct1, OCT2 eller BSEP.

Eliminering. Nedgang i plasmakonsentrasjon biexponentielt etter Cmax. Endelig t1/2 var ca 28 timer

Metabolisme. CYP3A4 er det viktigste enzymet involvert i metabolisme av lenvatinib. De viktigste metabolske veiene til lenvatinib er enzymatisk (CYP3A og aldehydoksidase) og ikke-enzymatisk.

Utskillelse. 10 dager etter administrering av en enkeltdose av radioaktivt merket lenvatinib hos 6 pasienter med faste tumorer ble omtrent 64 og 25% av radioaktiviteten detektert i henholdsvis avføring og urin.

Utvalgte pasientpopulasjoner

Nyresvikt. Lenvatiniba Farmakokinetikk etter administrering av en enkeltdose på 24 mg ble evaluert i pasienter med mild (Cl kreatinin 60 til 89 ml / min), moderat (Cl kreatinin 30-59 ml / min) og alvorlig (Cl 1 kreatinin.

På den delen av fartøyene: meget ofte - arteriell hypertensjon (inkludert hypertensiv krise, øke faren og blodtrykk), hypotensjon, blødning (inkludert neseblødning, hemoptysis, hematuri, blåmerker, gematoheziyu, blødende tannkjøtt, petekkier, pulmonal, rektal blødning, tilstedeværelse av blod i urin, hematom, vaginal, konjunktival, hemorrhoidal blødning, intrakranial blødning inn i tumoren, laryngeal blødning, ecchymosis, økt tendens til å knuse, kro otechenie etter medisinske prosedyrer, purpura, blødning hud, aneurisme ruptur, arteriell blødning, blødning øye, gastrisk, gastroduodenalt, gastrointestinal blødning, oppkast av blod, hemoragisk slag, Melena, metroragi, blødning fra neglesengen, pleural, postmenopausal blødning, hemorragisk proktitt, nyre hematom, blødning fra milten, blødning fra bunnen av spiker, subarachnoidal blødning, blødning fra luftrøret, blødning fra vevet OPU Oli) 1; ofte - lungeemboli 1.

På den delen av luftveiene, organer i brystet og mediastinum: svært ofte - dysfoni, hoste.

På den delen av fordøyelseskanalen: ofte - diaré, betennelse i munnen (inkludert afte, stomatitt, glossitt, sår i munnen, betennelse i slimhinner), magesmerter (inkludert ubehag i magen, smerter i nedre del av magen, smerter i øvre del mage, smerter ved palpering av abdomen, epigastrisk ubehag), kvalme, oppkast, smerte i munnhulen (inkludert glossodiniyu, orofaryngal smerte), forstoppelse, dyspepsi, tørrhet i munnslimhinnen; ofte - rektal fistel, flatulens.

På lever- og galdeveggs del: ofte - økt aktivitet av AST, ALT, alkalisk fosfatase, GGT, hypoalbuminemi, unormal leverfunksjon, økt konsentrasjon av bilirubin i blodet; sjeldne levercellebeskadigelse / hepatitt (inkludert legemiddelinnusert leverskader, leverstatatose, kolestatisk skade på leveren).

Fra hud og subkutan vev: svært ofte - LET syndrom, utslett, alopecia; ofte - hyperkeratose.

På den delen av muskel-skjelettsystemet og bindevev: svært ofte - ryggsmerter, artralgi, myalgi, smerte i lemmer, muskuloskeletale smerter.

På nyrene og urinveiene: svært ofte - proteinuri; ofte - episoder med nyresvikt (inkludert akutt prerenalfeil, nyresvikt, akutt nyresvikt, nekrose av nyrene) 1, nedsatt nyrefunksjon, økt konsentrasjon av kreatinin i blodet, økt konsentrasjon av urea i blodet.

Generelle lidelser og lidelser på injeksjonsstedet: svært ofte - tretthet, asthenisk syndrom, perifert ødem; ofte - en følelse av ubehag.

1 Inkludert fatale tilfeller.

Beskrivelse av individuelle uønskede reaksjoner (se også "Forholdsregler")

Hypertensjon. Under den viktigste kliniske studien ble arteriell hypertensjon (inkludert hypertensiv krise, økning i DBP og blodtrykk) registrert hos 72,8% av pasientene som fikk lenvatinib og hos 16% av pasientene fra placebogruppen. Tiden til begynnelsen av arteriell hypertensjon hos pasienter fra gruppen av lenvatinib var 16 dager. Arteriell hypertensjon av 3. og høyere grader av alvorlighetsgrad (inkludert ett klinisk tilfelle med fjerde grad av alvorlighetsgrad) oppstod hos 44,4% av pasientene som fikk lenvatinib, og hos 3,8% av pasientene som fikk placebo. I de fleste tilfeller var det en reduksjon i alvorlighetsgrad eller forsvunnelse av en bivirkning etter en midlertidig suspensjon av behandling med lenvatinib (13% av pasientene) eller en reduksjon i dose (13,4% av pasientene). Hos 1,1% av pasientene var arteriell hypertensjon årsaken til fullstendig avskaffelse av lenvatinib.

Proteinuri. Under den viktigste kliniske studien ble proteinuria registrert hos 33,7% av pasientene som fikk lenvatinib, og hos 3,1% av pasientene fra placebogruppen. Gjennomsnittlig tid til utbrudd av proteinuri var 6,7 uker.

Proteinuri, grad 3, oppsto hos 10,7% av pasientene som fikk lenvatinib og ingen av pasientene som fikk placebo. I de fleste tilfeller var det en reduksjon i alvorlighetsgrad eller forsvunnelse av en bivirkning etter en midlertidig suspensjon av behandling med lenvatinib (16,9% av pasientene) eller en dosereduksjon (10,7% av pasientene). Proteinuri var årsaken til fullstendig avskaffelse av lenvatinib hos 0,8% av pasientene.

Hepatotoksisk virkning. I den viktigste kliniske studien inkluderte de vanligste bivirkningene fra leveren hypoalbuminemi (9,6% av pasientene fra lenvatinibgruppen og 1,5% av pasientene fra placebogruppen), økt aktivitet av leverenzymer - ALT (7,7% av pasientene fra lenvatinibgruppen og 0% hos pasienter i placebogruppen) og AST (6,9% av pasientene lenvatiniba og 0% av pasientene i placebogruppen), og økningen i konsentrasjonen av bilirubin i blodet (1,9% av pasientene lenvatiniba og 0% av pasientene som fikk placebo ). Median tid til forekomsten av abnormiteter i leveren hos pasienter fra lenvatinib-gruppen var 12,1 dager. Bivirkninger av leveren av 3. og høyere grader av alvorlighetsgrad (inkludert ett tilfelle av leversvikt 5. alvorlighetsgrad) oppstod hos 5,4% av pasientene som fikk lenvatinib og hos 0,8% av pasientene som fikk placebo. Bivirkninger på leverens side førte til en suspensjon av behandling hos 4,6% av pasientene, til en reduksjon i dosen av lenvatinib hos 2,7% av pasientene og til fullstendig avskaffelse av behandling hos 0,4% av pasientene.

Som et resultat av analysen av hele aggregerte data om sikkerheten til lenvatinib i kliniske studier (med deltagelse av 452 pasienter med differensiert skjoldbruskkreft, ildfast mot radioaktiv jod og 656 pasienter med andre typer maligne svulster), hepatisk dødelig insuffisiens. En av dem oppsto hos en pasient uten levermetastaser. En pasient uten levermetastaser ble også diagnostisert med akutt hepatitt.

Blødning. I klinisk studie ble det rapportert blødning hos 34,9% av pasientene som fikk lenvatinib, og hos 18,3% av pasientene fra placebogruppen. Blodtypene, hvorav hyppigheten av lenvatinibgruppen var> 0,75% høyere enn i placebogruppen, inkludert: neseblod (11,9%), hematuri (6,5%), blåmerker (4,6%), blødning fra tannkjøtt (2,3%), hematochezia (2,3%), blødning fra rektum (1,5%), hematomer (1,1%), hemorrhoidblødning (1,1%), blødning fra strupehodet, 1%), petechiae (1,1%) og blødning i hjernesvulst (0,8%). Tiden til den første episoden av blødning hos pasienter fra gruppen av lenvatinib var 10,1 uker. Ved sammenligning av gruppen med lenvatinib og placebogruppen var det ingen forskjeller i forekomsten av alvorlige bivirkninger (3,4 og 3,8%), bivirkninger som krevde tidlig avslutning av behandlingen (1,1 og 1,5%), samt bivirkninger som fører til en suspensjon av å ta lenvatinib (3,4 og 3,8%) eller til en reduksjon i dosen (0,4 og 0%).

Som et resultat av analysen av hele det kombinerte settet av sikkerhetsdata lenvatiniba i kliniske forsøk (som involverer 452 pasienter med differensiert tyreoideacancer, motstandsdyktige overfor radioaktivt jod, og 656 pasienter med andre typer av maligne tumorer) som avdekkes 3 (0,3%) pasienter med blødning 4. alvorlighetsgrad og 5 (0,5%) pasienter med blødning 5. alvorlighetsgrad, inkludert 3 pasienter med differensiert skjoldbruskkreft, ildfast mot radioaktivt jod (arteriell blødning, hemo ragichesky slag og blødning i hjernetumor) og 2 pasienter med andre kreftformer (hemoptysis og blødning fra tumorvev).

Hypokalsemi. I en klinisk studie ble hypokalcemi rapportert hos 12,6% av pasientene som fikk lenvatinib, og ingen av pasientene som fikk placebo. Median tid til den første deteksjonen av hypokalsemi hos pasienter fra lenvatinib-gruppen var 11,1 uker. Hypokalsemi av 3. og 4. alvorlighetsgrad forekom hos 5% av pasientene som fikk lenvatinib, og ingen av pasientene som fikk placebo. I de fleste tilfeller ble hypokalcemi eliminert som følge av vedlikeholdsbehandling uten å føre til behovet for å avbryte behandlingen eller redusere dosen av levatinib (som det var tilfelle hos henholdsvis 1,5 og 1,1% av pasientene). Hos en pasient med grad 4 hypokalsemi ble lenvatinib avviklet.

Spesielle pasientgrupper

Age. Pasienter over 75 år hadde en høyere sannsynlighet for å utvikle hypertensjon med 3. eller 4. alvorlighetsgrad, proteinuri, tap av appetitt og dehydrering.

Paul. I kvinnelige pasienter viste en økning i forekomst av hypertensjon (inkludert tilfeller av 3. og 4. alvorlighetsgrad), proteinuri, og LLE og mannlige pasienter - å redusere hyppigheten av ejeksjonsfraksjon, samt tilfeller av gastrointestinale perforering og fisteldannelse.

Race. Sammenliknet med pasienter i det europeiske rase, hadde pasienter av asiatisk opprinnelse en høyere forekomst av perifert ødem, økt tretthet, LET, proteinuri, trombocytopeni, samt økte TSH-nivåer. Hos pasienter i den japanske etniske gruppen var det en økning i hyppigheten av arteriell hypertensjon av 3. eller 4. alvorlighetsgrad, nedsatt appetitt, økt tretthet og trombocytopeni i sammenligning med andre populasjoner.

Arteriell hypertensjon i historien. Hos pasienter med arteriell hypertensjon ble det funnet en høyere forekomst av tredje eller fjerde grad arteriell hypertensjon, proteinuri, diaré og dehydrering, og det var en tendens til mer alvorlig dehydrering, hypotensjon, pulmonal tromboembolisme og hånd mage-tarmkanalen (magesmerter, diaré og oppkast).

Leverdysfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon hadde en høyere forekomst av arteriell hypertensjon (inkludert tilfeller av 3. og 4. alvorlighetsgrad) og LET, samt asthenisk syndrom, økt tretthet og hypokalcemi sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med svekket nyrefunksjon ofte detektert slike uønskede fenomener som hypertensjon tredje eller fjerde grad av tyngdekraften, proteinuri, tretthet, stomatitt, perifere ødemer, trombocytopeni, dehydrering, forlengelse intervallet QT, hypotyroidisme, hyponatremi og økt TTG (sammenlignet med pasienter uten nedsatt nyrefunksjon). I tillegg var disse pasientene mer sannsynlig å ha bivirkninger hos nyrene, og det var også en tendens til en økning i hyppigheten av leversykdommer.

Varsling av bivirkninger. Det er ekstremt viktig å varsle om uønskede reaksjoner som skjedde under bruk av legemidlet. Dette vil tillate å kontrollere forholdet mellom fordeler og risikoer i søknaden. Medisinsk fagpersonell skal rapportere eventuelle bivirkninger til adressen gitt i medisinske instruksjonene.

Følgende bivirkninger er diskutert i andre deler av beskrivelsen:

- hypertensjon (se "Forholdsregler");

- hjertesvikt (se "Forholdsregler");

- tilfeller av arteriell tromboembolisme (se "Forholdsregler");

- hepatotoksisitet (se "Forholdsregler");

- proteinuri (se "Forholdsregler");

- skade og nedsatt nyrefunksjon (se "Forholdsregler");

- perforering av mage-tarmkanalen og dannelse av fistler (se "Forholdsregler");

- forlengelse av QT-intervallet (se "Forholdsregler");

- hypokalcemi (se "Forholdsregler");

- reversibelt bakre leukoencefalopati syndrom (se "Forholdsregler");

- hemorragiske lidelser (se "Forholdsregler");

- svekkelse av undertrykkelse av TSH (se "Forholdsregler").

Resultatene av kliniske studier

Siden kliniske studier ble utført med et annet sett av forhold, kan hyppigheten av forekomsten av bivirkninger observert i disse studiene ikke sammenfalle med det som er oppnådd i andre studier og observert i klinisk praksis.

For å vurdere risikoen for alvorlige bivirkninger ble det brukt data på sikkerheten til 1108 pasienter med progressive solide tumorer som brukte lenvatinib som monoterapi i flere kliniske studier (se "Forholdsregler"). Gjennomsnittsalderen for pasienter var 60 år (intervall 21-89 år), doseområdet var 0,2-32 mg, og gjennomsnittlig eksponering i hele befolkningen var 5,5 måneder.

Sikkerhetsdataene som er beskrevet nedenfor, ble oppnådd i studie 1, hvor pasienter med differensiert skjoldbruskkkreft som var eldfast mot radioaktivt jod ble randomisert (2: 1) i grupper behandlet med lenvatinib (N = 261) eller placebo (N = 131). Behandlingstiden var 16,1 måneder i gruppen behandlet med lenvatinib og 3,9 måneder i placebogruppen. Gjennomsnittsalderen til pasienter som fikk lenvatinib i studie 1 var 64 år; 52% er kvinner; 80% tilhørte kaukasiere, 18% til asiater og 2% til negroider; 4% av pasientene identifiserte seg som kommer fra Spania eller Latin-Amerika.

De hyppigst forekommende (med en frekvens på ≥30%) i studie 1 hos pasienter som fikk lenvatinib ble observert slike bivirkninger (i takt med hyppighet), for eksempel hypertensjon, tretthet, diaré, artralgi / myalgi, tap av matlyst, vekttap, kvalme, stomatitt, hodepine, oppkast, proteinuri, LET syndrom, magesmerter og dysfoni. De hyppigste alvorlige bivirkningene (med en frekvens på ≥2%) var lungebetennelse (4%), hypertensjon (3%) og dehydrering (3%).

I 68% av pasientene som fikk lenvatinib, og hos 5% av pasientene som fikk placebo, forårsaket bivirkninger behovet for å redusere dosen; 18% av pasientene i den første gruppen og 5% i placebogruppen avsluttet behandlingen på grunn av bivirkninger. Oftest (≥10% av tilfellene) var behovet for å redusere dosen av lenvatinib forårsaket av hypertensjon (13%), proteinuri (11%), nedsatt appetitt (10%) og diaré (10%); hypertensjon (1%) og asteni (1%) førte ofte til avbrytelse av behandling med lenvatinib (≥1% av tilfellene).

Følgende er bivirkningene observert i studie 1 med høyere frekvens hos pasienter med differensiert skjoldbruskkreft som fikk lenvatinib (24 mg, N = 261) enn pasienter som fikk placebo (N = 131). Data er gitt i prosent med intergroup forskjeller ≥5% for bivirkninger av alle grader av alvorlighetsgrad og ≥2% for bivirkninger av 3. og 4. alvorlighetsgrad (i parentes).

Karsykdommer: hypertensjon 1 73% (44%) og 16% (4%); hypotensjon 9% (2%) og 2% (0%).

På mage-tarmkanalen er diaré 67% (9%) og 17% (0%), kvalme 47% (2%) og 25% (1%), stomatitt 2 41% (5%) og 8% brekninger 36% (2%) og 15% (0%), magesmerter 3 31% 92%) og 11% (1%), forstoppelse 29% (0,4%) og 15% munn 4 25% (1%) og 2% (0%), tørr munn 17% (0,4%) og 8% (0%); dyspepsi 13% (0,4%) og 4% (0%).

Generelle lidelser og tilstander på bruksstedet: tretthet 5% 67% (11%) og 35% (4%), perifert ødem 21% (0,4%) og 8% (0%).

På den delen av muskel-skjelettsystemet og bindevev: artralgi / myalgi 6 62% (5%) og 28% (3%).

På grunn av metabolisme og spiseforstyrrelser er vekttapet 51% (13%) og 15% (1%), tap av appetitt 54% (7%) og 18% (1%), dehydrering 9% (2%) og 2 % (1%).

Nervesystemet: hodepine 38% (3%) og 11% (1%), dysgeusi 18% (0%) og 3% (0%), svimmelhet 15% (0,4%) og 9% %).

Nyrene og urinveiene: proteinuri 34% (11%) og 3% (0%).

Hud og subkutant vev: LET 32% (3%) og 1% (0%), utslett 7 21% (0,4%) og 3% (0%), alopecia 12% (0%) og 5% (0%), hyperkeratose 7% (0%) og 2% (0%).

På den delen av luftveiene, bryst og mediastinum: dysfoni 31% (1%) og 5% (0%), hoste 24% (0%) og 18% (0%), epistaksis 12% % (0%).

På den delen av psyken: søvnløshet 12% (0%) og 3% (0%).

Infeksjoner og invasjoner: tanninfeksjoner og orale infeksjoner 8 10% (1%) og 1% (0%), urinveisinfeksjon 11% (1%) og 5% (0%).

Kardiale abnormiteter: forlengelse av QT-intervallet på et EKG: 9% (2%) og 2% (0%).

1 Inkluderer hypertensjon, hypertensive krise, økning i DBP og blodtrykk.

2 Inkluderer stomatitt, inkl. aphthous, glossitis, sårdannelse i munnhulen og betennelse i slimhinnen.

3 Inkluderer magesmerter, magesmerter, inkl. i nedre og øvre buk, ømhet til palpasjon, epigastrisk ubehag og gastrointestinal smerte.

4 Inkluderer smerte i munn, glanset og oropharyngeal smerte.

5 Inkluderer asteni, tretthet og ubehag.

6 Inkluderer muskuloskeletale smerter, ryggsmerter, lemmer smerter, artralgi og myalgi.

7 Inkluderer utslett, inkl. Makulær, makulopapulær, generalisert.

8 Inkluderer gingivitt, oral infeksjon, parotitt, perikoronitt, periodontitt, sialadenitt, abscess og tanninfeksjon.

En klinisk signifikant bivirkning som forekom hyppigere i gruppen pasienter som fikk lenvatinib sammenlignet med de som fikk placebo, men med en frekvens på 2+), kan det være nødvendig å suspendere behandlingen med lenvatinib, justere dosen eller slutte å bruke lenvatinib.

Nedsatt nyrefunksjon eller nyrefeil. Hos pasienter som fikk lenvatinib, ble nedsatt nyrefunksjon registrert, inkl. tilfeller av nyresvikt (se "Bivirkninger"). Den viktigste identifiserte risikofaktoren for nedsatt nyrefunksjon var dehydrering og / eller hypovolemi på grunn av toksiske effekter på mage-tarmkanalen. Giftige manifestasjoner i mage-tarmkanalen bør behandles aktivt, noe som reduserer risikoen for nyresvikt eller utvikling av nyresvikt. Det kan være nødvendig å midlertidig suspendere behandlingen med lenvatinib, dosejustering eller fullstendig kansellering.

Hjertesvikt. Hos pasienter behandlet med lenvatinib ble hjertesvikt registrert (med en frekvens på 20% ved en ekkokardiografisk måling sammenlignet med 0 pasienter som fikk placebo.

Kliniske symptomer eller tegn på hjertedekompensasjon bør overvåkes. Bruk av lenvatinib bør suspenderes i utviklingen av hjertedysfunksjon av den tredje graden av alvorlighetsgrad til graden av alvorlighetsgrad øker til 0 eller 1 grad eller gjenoppretting av det opprinnelige nivået av hjertefunksjon. Avhengig av alvorlighetsgraden og varigheten av hjertesvikt, bør man enten redusere dosen av lenvatinib eller suspendere bruken. I tilfelle hjertedysfunksjon av fjerde alvorlighetsgrad, bør bruk av lenvatinib avbrytes.

Arteriell tromboembolisme. I studie 1 ble det observert tilfeller av arteriell tromboemboli hos 5% av pasientene som fikk lenvatinib, og hos 2% av pasientene i placebogruppen. Forekomsten av arteriell tromboembolisme ≥ 3rd alvorlighetsgrad var 3% i gruppen som fikk lenvatinib og 1% i placebogruppen.

Lenvatinib bør stoppes etter en arteriell tromboembolisme. Sikkerheten ved å gjenoppta levvatinibbehandlingen etter et tilfelle av arteriell tromboemboli er ikke fastslått, og bruken av den har ikke blitt undersøkt hos pasienter som har hatt tilfelle av arteriell tromboembolisme de siste 6 månedene.

Levertoksisitet. Hos 1,4% av pasientene i studie 1 som fikk lenvatinib, var det en økning i nivået av ALT og hos 5% av pasientene en økning i ALT til ≥ tredje alvorlighetsgraden. Ingen pasient i placebogruppen hadde økt ALT eller AST ≥ tredje alvorlighetsgraden. I kliniske studier med 1108 pasienter som fikk lenvatinib, ble tilfeller av leversvikt (inkludert dødelig) rapportert hos 3 pasienter, ble akutt hepatitt observert hos 1 pasient.

Før legeninib forskrives, bør leverfunksjonen kontrolleres, så under behandlingen bør den kontrolleres hver 2. uke i løpet av de første 2 månedene og deretter minst en gang i måneden i løpet av hele behandlingstiden. Lenvatinib bør seponeres hos pasienter med avansert nedsatt leverfunksjon med ≥ tredje alvor til saken er løst til en alvorlighetsgrad på 0-1 fra begynnelsesnivået. Avhengig av alvorlighetsgraden og varigheten av hepatotoksisitetsreaksjonen, bør bruken gjenopptas i redusert dose eller behandlingen skal stoppes. Ved leversvikt bør behandling med lenvatinib avbrytes.

Proteinuri. Det ble observert hos 34% av pasientene som fikk lenvatinib i studie 1 og hos 3% av pasientene i placebogruppen (se "bivirkninger"). Tilfeller av grade 3 proteinuri ble observert hos 11% av pasientene som fikk lenvatinib sammenlignet med 0% i placebogruppen.

Før du begynner behandlingen, må du måle urinproteininnholdet og deretter regelmessig sjekke det under behandlingen. Dersom, ifølge resultatene av rask analyse, proteinurien overstiger ≥2 +, bør urinprotein evalueres over en 24-timers periode. Lenvatinib bør seponeres for proteinuri ≥2 g / 24 timer og behandlingen bør gjenopptas i redusert dose ved et proteinuri nivå på 0,5 mU / l blant pasienter med normal TSH-nivå i baseline observert hos 57% av pasientene som fikk lenvatinib sammenlignet med 14% av pasientene placebo. Det er nødvendig å overvåke nivået av TSH på månedlig basis og, om nødvendig, rette opp erstatningsterapi hos pasienter med differensiert skjoldbruskkreft, ildfast mot radioaktivt jod.


Forrige Artikkel

Utslett hepatitt

Neste Artikkel

ribavirin

Relaterte Artikler Hepatitt