Immunitet i forskjellige former for hepatitt C

Share Tweet Pin it

Nikolaeva L.I., Olenina L.V., Kolesanova E.F.
Institutt for biomedisinsk kjemi RAMS, Moskva.

Liste over forkortelser:
IFN-interferon,
CTL-cytotoksiske T-lymfocytter,
HLA-humant leukocytantigen,
TNF - tumor nekrosefaktor.

INNLEDNING

Omtrent 3% av verdens befolkning er infisert med hepatitt C virus (HCV), som utgjør en alvorlig trussel mot menneskers helse på grunn av den store sannsynlighet (85%) av kronisk hepatitt C (CHC), som fører til slutt til cirrhose og hepatocellulært karsinom.

De fleste mennesker med akutt hepatitt C, er immunsystemet ute av stand til å fjerne viruset, slik at det å replikere i en lang serie av hepatocytter og andre celler. Således pasienter har en sterk humoral og cellulær immunrespons på både den strukturelle og ikke-strukturelle proteiner på virusaA rekonvalesenter og eksperimentelt infiserte sjimpanser (den eneste resistens av dyrene) er ubeskyttet av de gjentatt re-infeksjon av den samme eller andre virusisolat. I tillegg har de en normal sjanse for å utvikle CHC. Alle disse fakta indikerer et manglende beskyttende immunitet etter akutt hepatitt C og gjør særlig relevante søke mekanismer som virus unnslipper identifisering og eliminering av nøytraliserende antistoffer og immunsystemceller.

Denne vurderingen fokuserer på rollen som virale faktorer i utviklingen av kronisk HCV-infeksjon og egenskapene til immunitet ved akutt og kronisk hepatitt C.

FUNKSJONER AV VIRUSENS STRUKTUR.

HCV-genomet er et lite sfærisk virus som har en protein-lipidmembran, nukleokapsid og enkeltstrenget lineært RNA. Størrelsen på viruset ifølge forskjellige analysemetoder er ca. 30-60 nm. I det taksonomiske hierarkiet tilhører HCV familien Flaviviridae av slekten Hepacivirus.

Virus RNA består av 9400-9600 nukleotider og har en positiv polaritet. Genomet har en åpen leseramme, avgrenset fra 5'- og 3'-endene av ikke-kodende regioner (NPOs). En åpen leseramme koder for et polypeptid, hvis størrelse varierer mellom forskjellige virusisolater fra 3008 til 3037 aminosyrerester. Dette polypeptidet spaltes av virale og cellulære signalproteaser i 3 strukturelle og 6 ikke-strukturelle proteiner (figur 1).

Fig.1. Skjema for det opprinnelige virale polypeptidet og dets behandling. Symboler indikerer spaltningssteder: - signalcellulære peptidaser; NS2 / NS3 protease; | - viral serinprotease. Aminosyrerester av virale proteiner er merket med tall.

Et karakteristisk trekk ved HCV-genomet er en variert og noen ganger signifikant genetisk variasjon. Alle isolater av viruset, avhengig av graden av likhet av genomet, kan deles inn i 6 eller 11 genotyper og flere dusin subtyper. I tillegg finnes viruset i infiserte pasienter som et sett med virioner som inneholder litt modifiserte, men nært beslektede, de såkalte kvasi-artene.

Den mest konservative i genomet av viruset betraktet 5'- og 3'-terminale NCO. 5'-terminale NCO gir ribosom-bindende region og omfatter konservative for alle isolater. Den har en meget ordnet sekundær struktur og danner et internt ribosom inngangssete (VRVU) å tilveiebringe RNA oversettelse for "kapsling" og -uavhengig mekanisme som sørger for initieringskodonet august i posisjon 342. VRVU translasjonell aktivitet er lav, men den øker med interaksjon med visse cellulære proteiner. Det er funnet at en av dem er et bindingsprotein polypyrimidine kanalen (BSPT), og kan eventuelt L. heterogen kjerne ribonukleoprotein På kringkastings også vliyaet binding BSPT med genomisk region som koder for kjerneproteinet, og X-region av 3'-terminale NCO. 3'-terminalendene NCO konvensjonelt poly (U) tarmkanalen og det nylig oppdagede nukleotid-98-X-region. Poly (U) -kanalen er ekstremt heterogen blant virusisolater. X-regionen er veldig konservativ og har en svært bestilt sekundær struktur. Hun er sannsynligvis involvert i montering av proteiner i det replikative komplekset. Ved fremgangsmåtene for replikasjon initiering og regulering av den 3'-terminale NCO kan kommunisere med BSPT og heterogen kjerne ribonukleoprotein C

Cor protein.

Dette proteinet danner den virale nukleokapsiden. Det ble funnet at det kan eksistere både i fullstørrelsesform (kjent som p21 og inneholdende 191 aminosyrerester) og i en forkortet C-terminus. Proteiner med en lengde på minst 174 aminosyrerester er lokalisert i cytoplasmaet, og kortere er funnet i kjernen. Det antas at de forkortede former av proteinet spiller en viktig rolle i hepatokarcinogenese. Nylig har et kjerneprotein blitt vist å modulere den intracellulære virkningen av b-lymfotoksin, interaksjon med den cytoplasmatiske delen av dets reseptor. Nukleokapsidprotein påvirker noen transkripsjonsfaktorer involvert i reguleringen av inflammatorisk prosess. Det kan også forårsake nedsatt cellulær metabolisme av triglyserider. Nukleokapsidproteinet er sannsynligvis ansvarlig for den langvarige immunosuppresjonen. Det er et av virusens mest immunogene proteiner. Det fremkaller vanligvis en potent T- og B-cellerespons.

Proteinproteiner.

Kappeproteiner (E1 og E2) danner et ikke-kovalent assosiert heterodimer. Begge proteinene er i utstrakt glykosylert E1 funnet 5-6 potensielle N-glykosyleringsseter i E2 - 11 lignende områder. Et karakteristisk trekk ved struktur envelopeproteiner - tilstedeværelsen av områder med en høy frekvens av erstatning av aminosyrerester, som er kalt variable og hypervariable områder. E2 er de to mest variable region av det virale polypeptidet: HVR1 (27 aminosyrerester) og HVR2 (7 aminosyrer) som er lokalisert i den N-terminale del av E2. E2 proteinet kan eksistere i to former: normal og langstrakt, inneholdende et lite peptid som kalles P7, i C-terminus. Begge konvoluttproteinene er delvis nedsenket i lipid-dobbeltlaget. Men de fleste av sine polypeptidkjeder eksponert på den ytre overflaten av bilaget og har en ntigennostyu. Det er sannsynlig at konvoluttproteinene er ansvarlige for virusets tropisme. Det ble funnet at det rekombinante E2-proteinet reagerer in vitro med CD81, som kan være reseptoren for HCV.

Ikke-strukturelle proteiner.

NS2-protein dannes ved autokatalytisk spaltning av NS2 / NS3 proteasen. Den aktive regionen i denne proteasen inneholder C-terminalen til NS2 og N-terminalen til NS3. Ingen andre proteolytiske behandlingsfunksjoner ble funnet for denne proteasen.

NS3-protein har flere katalytiske funksjoner. Proteaseaktivitet har et N-terminalt domene. Denne serinproteasen er involvert i behandlingen av nesten alle virale ikke-strukturelle proteiner. Meget svak immunogenicitet ble funnet i proteasedomenet. Det C-terminale domenet til NS3-proteinet har ATPase / helikaseaktivitet, som katalyserer "cap" -syntese i genomisk RNA. Immunresponsen til NS3 er fokusert på dette domenet.

NS4-regionen inneholder 2 proteiner kalt NS4A og NS4B. Det første proteinet virker som en serinproteasekofaktor. Det antas at det andre proteinet er involvert i dannelsen av det HCV replikative komplekset. B-epitoper i NS4A er genotypespesifikke. T-epitoper finnes også i proteinet.

NS5-regionen består av 2 proteiner - NS5A og NS5B. NS5A-protein er intensivt fosforylert. Det er sannsynligvis en komponent i virusets replikative kompleks. I en infisert celle finnes dette proteinet nær den nukleare periplasmiske membranen sammen med NS5B-proteinet. Som kjent, fungerer NS5B som en RNA-avhengig RNA-polymerase. På grunn av mangelen på 3'-5'-eksonukleaseaktivitet, gjør denne RNA-polymerasen mange feil under replikasjon, noe som fører til en høy mutasjonsrate. Begge proteiene i NS5-regionen er immunogene.

IN-CELL ANSWER.

Hos pasienter i den akutte fasen av hepatitt C, oppdages antistoffer mot strukturelle proteiner av viruset vanligvis 6-8 uker etter infeksjon, og viruset RNA litt tidligere - 2-4 uker. Mulige avvik fra disse tidsintervallene er forbundet med mottatt dose av viruset, infeksjonsmetoden og immunsystemets tilstand. Ifølge WHO, den akutte fasen av hepatitt C varer 6 måneder. Selv om det nå er vist at varigheten av viremia etter serokonversjon ved gjenoppretting av pasienter er i gjennomsnitt 19 måneder (varierer fra 14 til 45 måneder).

Utvikling av nøytraliserende antistoff mot HCV kappeproteiner er en av de mest effektive mekanismer for fjerning av virus. Men siden for å bestemme de virkelige nøytraliserende antistoffer i hvert tilfelle av sykdommen må brukes alle antigenene av isolatet virusvarianter og verifisere nøytralisering i sjimpanser, er det faktiske bestemmelse av tilgjengelige anti-E2-antistoffer som nøytraliserer binding av virus til cellene (såkalt NOB antistoff). Det antas at det er flere NOB epitoper. Den ene delen er lokalisert i den hypervariable regionen av E2, mens den andre er i området av den konservative. Det vist at sjimpanser etter immunisering med rekombinante kappeproteiner NOB titere på 1: 600 og høyere, er beskyttet fra den første infeksjonen. NOB titere i pasienter i akutt fase, kan ha verdi i et bredt område fra 0 til 1: 6000. En klar korrelasjon mellom NOB titere og utfallet av akutt hepatitt C har blitt oppdaget. Men blant fremtidige rekonvalescenter var NOB-titers ikke veldig høye. Det finnes trolig andre nøytraliserende epitoper som påvirker utfallet av akutt hepatitt C, eller andre immunresponsfaktorer. Men i kronisk infiserte pasienter med høye titre av Nob mer enn 3 måneder, så var det eliminering av viruset. I rekonvalesente antistoffer mot env-proteiner blir gradvis svakere, men noen av dem for en lang tid, er disse antistoffene sirkulerer i lave titere.

Ingenting er kjent om rollen som individuelle epitoper av E1-proteinet i akutt hepatitt C. Interessante data ble oppnådd ved undersøkelse av pasienter med HCV cirrhose etter levertransplantasjon. Med utviklingen av akutt gjentatt hepatitt C, økte disse pasientene kun nivået av anti-E1-antistoffer. Og kryoglobulinemi var assosiert med lavere nivåer av antistoffer mot E1-proteinet og mer alvorlig graftskader.

Det har vist seg at i den første måneden av den akutte fasen av hepatitt C, når innholdet av antistoffer er ubetydelig, øker kun mengden av kjerneprotein så raskt som viralt RNA. En kvantitativ analyse av kjerneproteininnholdet viste ingen forskjeller i fremtidige konvalescenter og kronikker. Etter 6 måneder med akutt hepatitt C vil økningsraten i RNA og proteinkjerneinngang reduseres. Nesten alle pasienter som gjenopprettet fra akutt hepatitt C har livslang anti-cortex-antistoffer, sannsynligvis på grunn av den høye immunogeniteten av dette proteinet.

I den akutte fase bestemmes antistoffer mot ikke-strukturelle proteiner senere enn antistoffer mot strukturelle proteiner. I NS3-proteinet er antistoffer mot proteasedomenet mindre vanlige (i 10% av undersøkelsen) enn til ATP / helikase-domene. Ofte oppdager pasienten ved slutten av den akutte fasen en reduksjon i titer av anti-NS3-antistoffer før viruset forsvinner. Det samme resultat ble oppnådd når man studerte den humorale responsen i eksperimentelt infiserte sjimpanser. Sannsynligvis kan langsiktige høyt titere av antistoffer mot NS3 i den akutte fasen av hepatitt C betraktes som en markør for kronisk tilstand. Antistoffer mot NS4-proteinet i den akutte fasen oppdages i både høye og lave titere. Ingen tilknytning til utfall ble funnet. Anti-NS5-antistoffer i høy titere ved slutten av den akutte fasen anses som et ugunstig symptom.

Kronisk HCV-infeksjon varer vanligvis fra 10 til 25 år med en gradvis økning i de kliniske tegnene på kronisk hepatitt C. Under en kronisk HCV-infeksjon kan en stor variant av viruset nøytraliseres, men så genereres små varianter. HCV kvasi-arter er et bevegelig mål som vertsimmunsystemet begrenser. Interessante data ble oppnådd under undersøkelsen av en pasient med kronisk hepatitt C og agammaglobulinemi. Isolatet fra denne pasienten besitter ikke genetisk variabilitet i HVR1, der et av hovedområdene av forskjellen mellom varianter av kvasi-arter er lokalisert. Sannsynligvis er variasjonen av HVR1 resultatet av et immunpress som fører til valg av nøytraliserende resistente varianter av viruset. Utseendet til en ny stor kvasi-art er ledsaget av en økning i viremia og en økning i titer av IgM-antistoffer mot virale proteiner. Gradvis blir denne nye hovedversjonen erstattet. Denne prosessen fører til periodisk bølgeaktig viremi, ledsaget av forverring av CHC og en økning i nivået av antistoffer.

Siden nøytraliserende antistoffer spiller en viktig rolle i eliminering av patogener, er det nødvendig å forstå sitt potensial ved HCV-infeksjon. Det er kjent at nøytraliserende antistoffer dannes til konvoluttglykoproteiner, som har blitt bekreftet eksperimentelt i eksperimenter på sjimpanser. Det antas at de viktigste nøytraliserende antistoffene dannes på E2-proteinet, hvor både lineære og konformasjonelle B-epitoper er funnet. I epitop kartlegging av HVR1-regionen ble det vist at det inneholder en rekke lineære determinanter, som trolig er isolatspesifikke. Heterogeneiteten av HVR1 er ekstrem. Ved analysering av den primære strukturen av HVR1 ble prinsippet om aminosyresubstitusjoner oppdaget i denne regionen. Substitusjoner er begrenset til visse sett med aminosyrer med lignende fysisk-kjemiske egenskaper, og noen stillinger er svært konservative. Lengdekonstansen, klare mønstre av b-svinger og konservative hydrofobe stillinger indikerer at HVR1 har en viss romlig struktur, til tross for den høye variabiliteten av aminosyresekvensene. Analyse av den divergerende utviklingen av kvasi-arter hos pasienter infisert fra en kilde viste at HVR1 ikke er involvert i tilfeldig genetisk drift. Mutasjoner i det styres av både positivt utvalg (immuntrykk) og negativt (funksjonelle egenskaper, muligens vevstroisme). Det har blitt bekreftet at det kan være nøytraliserende determinanter med kryssreaktivitet til forskjellige HCV-isolater, uavhengig av genotype, og ikke relatert til HVR1-regionen.

Hva er mulighetene for nøytraliserende antistoffer i kronisk HCV-infeksjon? Data oppnådd både in vivo og in vitro indikerer at nøytraliserende antistoffer produseres hos pasienter med kronisk HCV-infeksjon. Men effektiviteten av disse antistoffene er begrenset fordi de ikke er rettet mot noen av de mindre virale varianter som finnes i dette kvasespesifikke settet. Og dette fører til akkumulering av mindre virale varianter, blant hvilke preferanse er gitt til kvasi-arter, de minst gjenkjennelige nøytraliserende antistoffene. Siden, på grunn av virusets høye mutasjonshastighet, oppstår et stort antall nye virale varianter, blant dem er kvasi-arter som eliminerer nøytraliserende antistoffer.

Effektiviteten av humoral immunitet i HCV infeksjon kan være lav på grunn av resistens av virusvarianter til nøytralisering med antistoffer; Den langsomme fremveksten av virus-spesifikke antistoffer; lav immunogenicitet av HCV proteiner og lave antistoff titere.

T-CELL SVAR.

CD4 + T hjelper lymfocyttrespons

Den antivirale T-celle responsen kan tildeles en sentral rolle i eliminering av HCV, siden nøytraliserende antistoffer ser ut til å være svært ofte ineffektive. T-helper (Th) lymfocytter gjenkjenner virale antigenpeptider representert ved klasse II HLA-kompleks på overflatemembranen av antigenpresentative celler. Avhengig av typen cytokinprofil, er Th-cellene delt inn i 2 grupper: Th1 og Th2. Den førstnevnte produserer IFNg og IL2, stimulerer T-cellerespons og cytotoksisk T-lymfocytaktivitet, og sistnevnte produserer IL4 og IL10, stimulerer B-celleresponsen. Dermed spiller Th lymfocytter en betydelig rolle i reguleringen av immunresponsen.

Ved starten av den akutte fasen av hepatitt C er det mulig å oppdage Th-lymfocytter i perifert blod for forskjellige HCV-antigener. Den proliferative responsen av Th-lymfocytter til alle strukturelle og ikke-strukturelle proteiner av HCV indikerer tilstedeværelsen av Th-epitoper i alle virale proteiner. Analyse av T-celle responsen hos pasienter i den akutte fase viste forskjeller i intensiteten av Th-responsen. Noen pasienter, som ofte hadde et normalt eller lavt nivå av alanintransaminase, viste et intensivt Th-respons på et bredt spekter av virale proteiner og et økt nivå av Th1-cytokiner i celler. Deretter hadde de eliminering av viruset. Fremtidige kronikker i den akutte fasen av et virusspesifikt Th-respons var lavere, og Th2-type cytokiner var til stede.

Det er trolig de mest kritiske epitoper for å unnslippe fra Th infeksjon i E2, kjerne og NS3 proteiner. I den C-terminale delen av HVR1 E2-proteinregionen er således T-epitopen involvert i induksjon av antistoffer til denne hypervariable regionen kartlagt. Denne epitopen har en sammengående kryssreaktivitet, som trolig skyldes tilstedeværelsen av en spesiell region som binder seg til HLA-molekyler. Bare hos pasienter med Th-responsen på HVR1 ble det funnet antistoffer mot denne hypervariable regionen, selv om anti-E2-antistoffer ble funnet hos alle pasienter. Sannsynligvis er Th-celler som er spesifikke for HVR1, nødvendige for induksjon av nøytraliserende antistoffer (som tidligere beskrevet er en av NOB-epitoper lokalisert i HVR1).

Sannsynligvis leds den tidlige intensive Th-cellulære responsen til NS3-proteinet i den akutte fasen av utvinning. Flere Th epitoper har blitt kartlagt i NS3. Immunodominant epitop er lokalisert i regionen med aminosyrerester 1248-1261. Den har en høy bindingskapasitet med de vanligste HLA-DR alleler. De to andre Th-epitoper lokalisert på steder med aminosyrerester 1388-1407 er sannsynligvis ikke så signifikante som de har et svært begrenset mønster for binding til HLA-DR-alleler.

Ganske mange epitoper finnes i nukleokapsidproteinet. Det antas at for å eliminere viruset, er anerkjennelse av Th-lymfocytter av mange av disse epitoper avgjørende. I den akutte fasen av hepatitt C, finnes virusspesifikke Th-lymfocytter både i perifert blod og i leveren.

Hos kronisk HCV-infiserte pasienter øker innholdet av virus-spesifikke Th2-celler og deres cytokiner betydelig. Ubalansen i Th1 / Th2-cytokinproduksjonen kan spille en viktig rolle i immunopathogenese av kronisk HCV-infeksjon. En reduksjon i nivået av IFNg og IL12 i CHC er blitt vist. Denne mangelen skyldes et økt nivå av IL10, en antatt negativ regulator for IFNg. Forhøyede nivåer av Th2-celler i CHC kan reduseres ved kombinasjonsterapi med ribavirin og IFNa. Det ble funnet at hos pasienter med klinisk og biokjemisk forbedring etter behandling med IFNa var det en økning i nivået av Th1-cytokiner og en økning i Th-cellenes respons på NS3- og NS4-proteiner. Mens mangelen på et positivt resultat for IFN-terapi er forbundet med en økning i Th-responsen på kjernen og NS5-proteiner. Pasienter med aktiv CHC har en signifikant økt proliferativ respons på peptider av kjerneproteinet enn asymptomatiske bærere av HCV-infeksjon og konvalescenter etter interferonbehandling. Det er sannsynlig at den cellulære responsen på noen immunodominante epitoper i kjerneproteinet korrelerer med aktiviteten av CHC. Nylig har det vist seg at i modellforsøk på mus, kan kjerneproteinet føre til undertrykkelse av verts immunrespons mot vaksineviruset. Bruke en rekke rekombinanter av vaksinevirus og HCV Large M.K. og kollegaene fant at kjerneproteinet var ansvarlig for immunosuppresjon, redusert produksjon av IFNg og IL2, forlenget viremia og økt dødelighet av infiserte mus.

Hva er fordelingen av virus-spesifikke Th-lymfocytter i HCV i leveren? Hos voksne observerer leveren ikke konstitusjonell lymfoid vev, derfor i hepatitt C, observeres intrahepatiske T-lymfocytter som compartmentalized. I biopsiprøver fra pasienter med kronisk hepatitt C er det alltid en stor variasjon i prosentandelen aktiverte T-celler og antigen-spesifikke T-celler. Vanligvis har 40-80% av intrahepatiske T-celler aktiveringsmarkører, men bare 0,5% av T-celler er spesifikke for hvilket som helst HCV-protein. Det er sannsynligvis en antigen-uavhengig aktivering av T-celler i leveren i CHC. Eksistensen av intrahepatiske Th-lymfocytter som er spesifikke for kjerneproteinet, til NS5, til NS4, har blitt vist. Analyse av hepatiske biopsiprøver viste at prevalensen av CD8 + CD45RO + lymfocytter (minnepopulasjon) i områder med lobylar og periportal betennelse. CD20 + B-celler ble funnet i midten av lymfoidfollikel og i et lavt innhold av CD4 + T-celler som hadde markøren CB45RA + (en enkel populasjon). Forholdet mellom hepatisk T-lymfocytt CD4 + / CD8 + avhenger av viremia, men var ikke avhengig av genotypen av viruset.

En undersøkelse av konvalescenter som hadde lenge lidd (8-17 år siden) akutt hepatitt C viste at de hadde et sterkt og multispesifikt Th-svar på en rekke virale proteiner. Antiviral Th-responsen var hovedsakelig representert av Th1-lymfocytter. Disse fakta antyder eksistensen av langvarige Th-minneceller.

Responsen er CD8 + cytotoksiske T-lymfocytter.

Nesten alle celler i kroppen uttrykker HLA klasse I molekyler, som blir skannet av reseptorer på passerende T-celler, og gir en mekanisme for å identifisere antigenet og eliminere virusinfiserte celler. Vanligvis kan et hvilket som helst viralt protein syntetisert intracellulært spaltes i cytoplasma til korte peptider. Peptidene transporteres deretter til endoplasmatisk retikulum, hvor de binder til HLA klasse I molekyler. Slike peptider inneholder et strukturelt motiv som har en affinitet for en bestemt HLA-haplotype. Siden virusproteiner uttrykkes i de tidlige stadier av virusreplikasjonssyklusen, kan virusinfiserte celler bli mål for cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) selv før utseendet av et nytt viral avkom. HCV skiller seg fra andre hepatotropiske virus i ekstremt lave nivåer av viremia, og stimulering av CTL-responsen oppstår ved lave konsentrasjoner av virale antigener. CTL-responsen oppdages imidlertid hos både pasienter med kronisk hepatitt C og pasienter i den akutte fasen. Selv om CTL-responsens rolle i den akutte fasen av sykdommen har vært lite studert. I leveren observerte sjimpanser i den akutte fasen en CTL-respons, men det var ikke sterk nok til å forhindre utvikling av en kronisk infeksjon. Ibe M. og kollegaer identifiserte en epitop som induserer en sterk spesifikk CTL-respons i den akutte fasen av hepatitt C i en pasient lokalisert i NS3-proteinet. Mutasjoner i det påvirket bindingen til HLA-molekylet, opp til fullstendig forebygging av CTL-anerkjennelse. Selv om en sterk CTL-respons på denne epitopen ble observert i den akutte fasen av sykdommen, ble den ikke lenger oppdaget en måned etter utvinning. Mangelen på eksperimentelle data kan forklares ved det faktum at et svært begrenset antall CTL epitoper kan gjenkjennes av CTL i den akutte fase av hepatitt C, samt av den relative sjeldenheten av akutte tilfeller som er tilgjengelige for forskning, som ofte er helt asymptomatisk.

Studier utført på store grupper av pasienter med kronisk hepatitt C har vist at CTL-responsen er ekstremt heterogen blant HCV-infiserte pasienter. En merkbar CTL-respons ble påvist i 30-46% tilfeller. Graden av CTL-respons varierte fra ikke-detekterbar til påvisbar i både leveren og perifere blodmononukleære celler (PBMCs). Evnen til samtidig CTL-respons på flere epitoper varierte også blant pasienter fra å detektere en respons på en enkelt epitop for samtidig å gjenkjenne 5 forskjellige epitoper. Både isolatspesifikke og kryssreaktive CTL-epitoper ble funnet i HCV-proteiner. I utgangspunktet er den kryssreaktive responsen funnet å epitoper i kjerneproteinet. Det ble ikke funnet noen korrelasjoner mellom nærvær eller fravær av CTL-spesifikk aktivitet i leveren og faktorer som kjønn, alder, sykdomsvarighet eller infeksjonsmetode. En rekke studier har vist at nivået av viremia er signifikant lavere hos pasienter med en påvisbar CTL-respons, men i andre bekrefter det ikke mønsteret som er funnet. Pasienter med påviselig anti-HCV CTL-aktivitet i leveren hadde høyere nivåer av aminotransferaser i serum og mer uttalt periportal- og portalbetennelse i henhold til histologiske studier.

CTL-responsen varierer mellom enkeltpersoner og er begrenset til sett med HLA-typer som bestemmer hvilke epitoper av viruset som kan presenteres for immunsystemet. Hittil er mer enn 37 virus-spesifikke CTL epitoper identifisert, representert ved 15 HLA klasse I molekyler (Tabell 1). Heterogen CTL-respons kan rettes mot eventuelle strukturelle og ikke-strukturelle proteiner av viruset. Til og med hos pasienter med samme HLA-type forekom ikke anerkjennelse av de samme CTL-epitoper, med sjeldne unntak. Dermed kan de tilgjengelige dataene indikere at CTL-responsen hos de fleste pasienter med kronisk hepatitt C ikke når potensialet maksimalt. Det kan antas at peptidet vil være sterkt immunogent hvis det er i stand til å binde med et HLA-molekyl med høy affinitet som presenterer det, HLA-peptidkomplekset presenteres med en høy frekvens på overflaten av infiserte celler og har også høy affinitet for T-cellereceptoren, Konsentrasjonen av spesifikke CTL-forløpere er ganske høy. Nyutviklede mutanter eller mindre replikative varianter av et kvasi-type sett som har oppnådd replikative effekter, kan indusere et skifte i immunodominans fra en epitop til en annen, selv om CTL-responsen også induseres mot peptidet der mutasjonen oppstod. I en heterogen viral populasjon er effekten av CTL-responsen på forskjellige epitoper dårlig forutsigbar og danner en kompleks vibrasjonsdynamikk over tid. Et skifte i immunodominans kan øke viral belastning og forårsake sykdomsprogresjon. Således, selv om HCV-spesifikke CTL er funnet i leveren og i PBMC-fraksjonen av pasienter med kronisk hepatitt C, og mange epitoper er anerkjent, kan det sannsynligvis ingen av dem kalles immunodominant.

CTL ser ut til å spille en rolle i å begrense HCV-replikasjon. Dette svaret er ikke tilstrekkelig til å eliminere viruset i en kronisk infeksjon, og det kan dessuten forårsake leverskade. Det er kjent at CTLs er i stand til å raskt identifisere og retningsbestemt lysceller som bærer HCV antigener, uten å provosere signifikant betennelse ved hjelp av perforin, FasL og TNF-baserte mekanismer. Perforin-mediert cytolyse er hovedmekanismen i ødeleggelsen av infiserte hepatocytter. Men aktiverte CTL kan også forårsake død av tett spredt FasL og TNF-følsomme, uinfiserte hepatocytter som er i direkte kontakt med CTL. I dette tilfellet er bidraget til perforinmekanismen svært liten. TNFa og TNFb, samt IFNg frigjort fra aktiverte CTL, kan indusere celledød selv uten åpen kontakt med CTL, men denne prosessen er lengre enn de to første. TNF antas å indusere apoptose av celler, formidle frigivelsen av frie radikaler fra mitokondrielle elektrontransportveier og modulere syntesen av visse proteiner. Samspillet mellom HCV nukleokapsidproteinet og den intracytoplasmiske delen av TNFb-reseptoren er sannsynligvis en evolusjonært valgt mekanisme hvorved viruset forhindrer for tidlig apoptose av vertscellen. I fravær av tilgjengelige modellcellekulturer kan den direkte cytopatiske naturen til hepatitt C-viruset ikke undersøkes fullt ut. Det antas at cytotoksiske celler, så vel som cytokiner frigjort av T-hjelpere, CTL, NK-celler og andre, er ansvarlige for flere leverskader hos HCV-infiserte pasienter.

Årsakene til ineffektiviteten av CTL-responsen i CHC, tilsynelatende, bestemmes av et kompleks av virus- og vertsfaktorer. Et individuelt sett med pasientens HLA-molekyler kan ikke gi en effektiv presentasjon av CTL-epitoper til immunsystemet. CTL-responsen avhenger også av den kvantitative stimulering som tilveiebringes av viruset, dvs. fra nivået av viremia. En sterk CTL-respons kan begrense virusreplikasjon på et lavt nivå, men i en senere periode vil en mindre mengde virus ikke gi sterk stimulering og CTL-responsen kan redusere. Den ekstreme heterogeniteten av HCV-viruspopulasjonen spiller en spesiell rolle. Korrelasjonen mellom nivået av viremia og fremveksten av nye varianter av viruset kan være både positivt og negativt. Kanskje utseendet til en "unngå" CTL-epitop, hvis årsak kan være en enkelt aminosyresubstitusjon i epitopområdet. Mutasjoner i ankerrester fører til tap av binding til HLA-molekylet, dvs. forstyrrelse av antigenpresentasjonen. Det er også mulig at variasjoner i sekvenser ved siden av CTL epitoper forårsaker endringer i presentasjonen av epitoper. Mutasjoner i aminosyrerester som er i kontakt med T-cellereceptorer, kan forårsake tap av gjenkjenning og forhindre aktivering av CTL. En enda mer effektiv mekanisme for viral unngåelse enn forsvinningen av en eksisterende CTL epitop er antagonisme, dvs. fremveksten av en ny strukturell variant av en CTL epitop som binder til HLA klasse I av samme spesifisitet, men i stedet for å stimulere CTL som forårsaker klonal anergi. Utvelgelse av å unngå varianter og antagonister kan være en relativt tidlig begivenhet som forekommer i den akutte fasen av hepatitt C. Det spiller selvsagt en viktig rolle i begynnelsen av viral persistens.

Variabilitet i immunresponsen er assosiert med HLA-polymorfisme. Det humane leukocyttantigenet er en kritisk genetisk faktor som initierer og derved regulerer immunresponsen. Nylig har det vist seg at pasienter med HLA-haplotyper DQB1 * 0301 og DKB1 * 1101 gjenoppstår oftere i akutt hepatitt C. Klasse I B54-haplotyper er assosiert med progressiv leverskade i CHC, mens DRB1 * 1302 - DQB1 * 0604 er assosiert med lav aktivitet. Imidlertid er det uklart om rollen av HLA-polymorfisme ved HCV-infeksjon. Det synes mer sannsynlig at modulering av anti-HCV responser ved vekselvirkning av et kompleks av flere gener enn enkle alleler.

Antivirale effekter av interferon i HCV infeksjon

Infeksjon av celler med virus fører til produksjon av interferoner a og b. T-celler reagerer på virusinfeksjon med IFNg-produksjon. Interferoner induserer syntesen av et antall proteiner (figur 2) som har direkte antivirale og immunmodulerende aktiviteter (sistnevnte er ikke gjenstand for denne delen).

Fig.2. Skjema for antivirale effekter av interferon i HCV infeksjon.

Når HCV-infeksjon er svært, er de antivirale effektene av interferon ikke effektive, sannsynligvis fordi dette viruset har anti-IFN-beskyttelse. Eksistensen av slik beskyttelse mot PKR av proteinkinase er vist. Dette enzymet fosforylerer a-underenheten til eukaryotisk eIF-2a initiasjonsfaktoren, som et resultat av hvilken syntese av proteiner i den infiserte cellen stoppes. Det har nylig blitt vist at NS5A virusproteinet kan hemme funksjonen av PKR-proteinkinase in vivo. For første gang i 1995 ble en seksjon (kalt ISDR) funnet i NS5A-protein hos japanske pasienter infisert med subtype 1b som er ansvarlig for følsomhet overfor INF. Siden IFN-behandling er den eneste behandlingen for pasienter med kronisk hepatitt C, blir det lagt mye vekt på studiet av virusets anti-IFN-effekter. Nylig har det blitt oppdaget direkte interaksjon av ISDR-stedet med PKR-proteinkinase. Som et resultat blir forstyrrelsen av enzymet og dets funksjonelle aktivitet forstyrret. Men akkumuleringen av 4 eller flere mutasjoner i ISDR-nukleotidsekvensen sammenlignet med kontrollisotypen (HCV-J) fører til en forstyrrelse i interaksjonen med PKR-proteinkinase. Samtidig er PKR proteinkinase antiviral mekanisme effektiv. Men frem til nå er det ingen klar sammenheng mellom strukturen til ISDR og resultatene av IFN-behandling. Kanskje fordi NS5A-proteinet har et annet nettsted som blokkerer effekten av IFN.

Rollen av 2 ', 5' oligo (A) -systemet i HCV-infeksjon er dårlig forstått. Induksert av IFN 2 ', 5' oligoadenylatesyntetase (OAA) katalyserer dannelsen av korte oligoadenylater som er resistente mot hydrolyse ved vanlige nukleaser. Disse oligoadenylatene aktiverer den latente form av 2 ', 5' oligo (A) -avhengige RNA azu L. Det klipper enkeltstrenget RNA i små fragmenter. Høye nivåer av serum antioksidant system (200 pmol / deciliter) i den akutte fasen av hepatitt C ble assosiert med vyedorovanii. Utvinning er sannsynligvis forbundet med høye nivåer av endogen IFN og OAS. Imidlertid påvirket bruken av eksogen IFN ved behandling av CHC ikke nivået på 2 ', 5'-oligoadenylat-syntetase.

Induced av interferon MX, gir proteiner motstand mot noen RNA-virus. Disse proteinene tilhører de nylig karakteriserte GTPaser involvert i fundamentale cellulære prosesser. Syntese av MX-proteiner er indusert i den akutte fasen av virusinfeksjoner. En korrelasjon ble funnet mellom et positivt resultat av IFN-behandling og et høyt ekspresjonsnivå for Moss-protein hos kronisk HCV-infiserte pasienter. Mekanismen for den antivirale virkningen av Moss-protein i kronisk hepatitt C er ikke kjent. Det antas at dette proteinet forstyrrer transporten av virusgenomet til det ønskede kammer i cellen.

På grunn av det faktum at det fulle positive resultatet i behandlingen med interferon kun kan oppnås hos 8-12% av pasientene med CHC, har HCV sannsynligvis flere proteiner som gir effektiv resistens mot IFN.

IMMUNE DISORDERS IN CHRONIC HCV INFECTION.

Samspillet mellom HCV og verts immunsystem er ikke begrenset til systemets respons til viruset som et fremmed biologisk objekt. Mens akutt hepatitt C, som avsluttes i utvinning, bare observeres dannelsen av det humorale antistoff-avhengige og cellulære cytotoksiske responset på HCV (se tidligere), vil utholdenhet av HCV ofte føre til nedsatt funksjon av immunsystemet. De viktigste manifestasjonene av disse forstyrrelsene er: 1) utseendet av organspesifikke og ikke-spesifikke autoantistoffer i serum, i mange tilfeller ledsaget av autoimmun lesjon av de tilsvarende organer; 2) kryoglobulinemi; 3) ondartede lymfoproliferative sykdommer.

Autoantistoffer er funnet i serum hos 18-91% av pasientene med kronisk hepatitt C. Høy heterogenitet av indikatorer er tilsynelatende resultatet av forskjeller i settet av detekterbare autoantistoffer. Generelt, i kronisk hepatitt C i serum kan påvises anti-nukleær (ANA, i 8-63% av pasientene), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitokondrielle (AMA, 4-8%), antithyroid (10-20%) antiplate-antistoffer, antistoffer mot nukleoprotein og DNA til lever og nyre mikrosomer (lKM-1, 0-20%), kardiolipin (22-34%), epitelial antigener parietale celler i magesekken (GPC, 32%) og cytoplasmiske antigener nøytrofile. Med tilstedeværelse av autoantistoffer assosierte autoimmune sykdommer, med en frekvens som i HCV-pasienter var betydelig høyere enn i ikke-infiserte HCV: planus oral, porfyri cutanea tarda, autoimmun tyreoiditt og trombocytopeni, allergiske hudreaksjoner, xerostomia og xeroftalmi, autoimmun hepatitt i tillegg til virale, myositt og myalgi, polyneuropati, sjogren syndrom, artralgi og leddgikt. Pasienter med hepatitt C er også preget av en høy forekomst av diabetes sammenlignet med uinfiserte personer. Tilstedeværelsen av autoantistoffer hos pasienter med hepatitt, spesielt LKM-1, kan føre til alvorligere leverskade, som bekreftes biokjemisk og histologisk. Mange pasienter med LKM-1-antistoffer (antistoffer til den mikrosomale cytokrom P450 2D6) og CHC forekomme leverlesjoner i likhet med de som ble observert hos pasienter med autoimmun hepatitt. Cytokrom P450 2D6 er også et autoantigen i autoimmun hepatitt type II. Epitop-spesifisiteten av LKM-1-antistoffer i denne sykdommen og i hepatitt C er imidlertid signifikant forskjellig.

Kryoglobulinemi er en annen svært vanlig autoimmun lidelse forbundet med CHC. Det er funnet hos 11-62% av pasientene med kronisk hepatitt C (den store heterogeniteten av indikasjoner er trolig et resultat av den regionale fordeling av hepatitt C-avhengig cryoglobulinemi). Serien hos kryoglobulinemiske pasienter inneholder kryoglobuliner - immunoglobuliner som faller ut når temperaturen synker under normal. Pasienter med hepatitt C har blandet kryoglobulinemi type II og III, som er preget av tilstedeværelse av polyklonalt kryopreipiterende IgG (type III) eller en blanding av dem med monoklonalt IgM med reumatoid faktoraktivitet (type II). Utseendet til kryoglobuliner blir ofte ledsaget av en reduksjon i de aktive konsentrasjonene av komplementfaktorene C3 og C4 på grunn av deres fangst ved kryoprecipitat. Hypokomplementemi fører til akselerert utfelling av kryoglobuliner, siden komplementsystemet er ansvarlig for fjerning av immunoglobulinaggregater. HCV virioner assosiert med antistoffer og / eller lavdensitets lipoproteiner finnes også i kryoprecipitater, men anti-HCV antistoffer er ikke ansvarlige for kryoputipitasjon. I noen tilfeller kan fange av virioner ved kryoprecipitat være årsaken til forvrengte og til og med falske negative resultater i bestemmelsen av HCV-RNA ved bruk av PCR.

Dannelsen av kryoprecipitater i karene fører til nedsatt perifer sirkulasjon og skade på de tilsvarende organer og vev. Kryoglobulinemi kan føre til perifer og systemisk vaskulitt, membranoproliferativ glomerulonephritis, myalgi og myosit, leddgikt, primært reumatoid artritt, Sjogrens syndrom, Raynauds syndrom, perifert neuropati, lungefibrose og en rekke andre. Tilstedeværelsen av kryoglobuliner i serum fører ikke alltid til utvikling av patologiske prosesser. Konsentrasjonen av kryoglobuliner korrelerer ikke med graden av leverskade i hepatitt C. Det ble imidlertid notert at ved type III-kryoglobulinemi øker risikoen for å utvikle hepatocellulær karsinom, og med type II kryoglobulinemi er risikoen for å utvikle cirrose.

Utseendet i serum av kryoglobuliner, spesielt type II (monoklonalt IgM), indikerer en prosess for omlegging av gener av de tunge kjedene av immunoglobuliner og klonal ekspansjon av B-lymfocytter. Molekylære genetiske studier har faktisk demonstrert genarrangementer av immunglobulinkjeder hos pasienter med kronisk hepatitt C, noe som fører til en økning i konsentrasjonen av sirkulerende monoklonale immunoglobuliner. Disse prosessene fører ikke nødvendigvis til utseendet av kryoglobuliner, monospesifik gamma-globulinopati, som ikke er forbundet med kryoprecipitatimmunoglobuliner, kan observeres. Det er en klonal ekspansjon av B-lymfocytter i infiltratene i leveren, og i lymfeknuter, benmarg og perifert blod. Denne klonale ekspansjonen av B-lymfocytter, ledsaget av deres proliferasjon, er den første fasen av ikke-Hodgkin B-celle lymfom / immunoplasmacytom. Denne sykdommen (men ikke andre former for ikke-Hodzhkino lymfomer) i de aller fleste studier er forbundet med infeksjon og langvarig persistens av HCV i kombinasjon med utviklingen av kryoglobulinemi. Nesten 60% av pasientene med kronisk hepatitt C med kryoglobulinemi, er det noen brudd på morfologien til lymfoidsystemet, som kan være forløperne for B-celle-malignitet.

Mekanismer for utvikling av autoimmune reaksjoner og kryoglobulinemi i hepatitt C forblir uklare. Disse prosessene er ikke avhengige av nivået av viremia, men positivt korrelerer med varigheten av HCV-infeksjon. Utseendet til autoantistoffer er ikke assosiert med en spesifikk HCV-genotype, mens data om sammensetningen av kryoglobulinemi med HCV-genotyper er tvetydige. I studier utført i Italia og Spania ble det påvist at blant pasienter med kronisk hepatitt C med gammaglobulinopatier, inkludert kryoglobulinemi, forekommer subtypene HCV 2a / s. I Tyskland og i asiatiske land ble det ikke funnet noen prevalens av en bestemt HCV-genotype blant pasienter med kryoglobulinemi. Data om mulig sammenheng av kryoglobulinemi med visse genetiske varianter av HCV, som varierer i den primære strukturen i HVR1-regionen, krever bekreftelse. Et lite antall pasienter hvorfra sera og krypepipitater ble oppnådd, ble oppnådd cDNA-seksjoner av HCV-genomet, i tillegg til mulige feil ved bestemmelsen av nukleotidsekvensene av HVR1, tillot ikke å oppnå et statistisk signifikant resultat. Det antas at hovedårsakene til autoimmune manifestasjoner i hepatitt C er genetisk eller ervervet predisponering for autoimmune reaksjoner, som består i dysregulering av immunsystemet, samt miljøfaktorer. En predisponering for autoimmunitet kan oppstå på grunn av ufullstendig klonal deletjon av CD4 + T-lymfocytter som er spesifikke for auto-T-epitoper. I autoimmune sykdommer er forekomsten av HLA alleler B8-DR3 og -DR4 vist. Data om foreningen av autoimmune reaksjoner i hepatitt C med tilstedeværelse av visse HLA alleler er motstridende. Utbredelsen av HLA-B8-DR3 alleler er vist hos enkelte pasienter med hepatitt C med tegn på autoimmun hepatitt og med kryoglobulinemi. Det er interessant å merke seg at ifølge Kirk A.D. et al., utbredelsen av disse HLA alleler kan være en risikofaktor for utviklingen av hepatitt C etter transplantasjon. Imidlertid er det ikke funnet noen korrelasjon mellom andre manifestasjoner av autoimmunitet og HLA alleler. Tilstedeværelsen av antithyroid autoantistoffer og utviklingen av autoimmun tyroiditt, som intensiveres ved behandlingen av interferon, er imidlertid i stor grad avhengig av pasientens følsomhet for induksjon av disse autoantistoffene. Utseendet til et antall autoantistoffer, for eksempel LKM-1 mot hepatisk mikrosomal cytokrom P450 2D6, kan være ødeleggelse av leverceller og frigjøring av intracellulære proteiner i blodet. Fragmenter av disse proteiner kunne ikke være i kontakt med T-lymfocytter i ferd med deres modning, og klonal deletjon av T-lymfocytter som var spesifikke for dem, oppsto ikke. Induksjon av autoantistoffer kan forekomme på grunn av likheten i strukturen av epitoper av HCV-proteiner og proteiner fra vertsorganismen. For eksempel er en av HCV-nukleokapsidproteinepitoperene svært lik autoepitop av anti-GOR-antistoffer, og denne HCV-epitopen kan stimulere dannelsen av anti-GOR-antistoffer. Disse er ikke autoantistoffer, men antivirale antistoffer med kryssreaktivitet mot vertenes organismer. Lignende mekanismer for autoimmunitetsinduksjon på grunn av likheten av epitoper av virusproteiner og vertsorganismen er postulert for autoimmune reaksjoner forårsaket av forskjellige virus, for eksempel herpes simplex-viruset, så vel som andre smittsomme midler. I dannelsen av kryoglobulinemi kan en viktig rolle spilles av medfødt eller oppnådd mangel på komplementsystemet, så vel som andre funksjoner ved funksjonen av immunsystemet hos pasienter. For eksempel har pasienter med kronisk hepatitt C, ledsaget av kryoglobulinemi, lavere konsentrasjoner av antistoffer mot E1-proteinet i blodet og har ofte ikke antistoffer mot stedet 1921-1940, det tilsvarende NS4-proteinet. Seksuell og aldersforskjell er vist: autoantistoffer og kryoglobulinemi er hyppigere hos eldre pasienter; Kryoglobulinemi forekommer hovedsakelig hos kvinner. De kliniske manifestasjonene av autoimmune reaksjoner i hepatitt C er sannsynligvis avhengig av miljøfaktorer: i Sverige og Irland er det ingen sammenheng mellom hepatitt C og autoimmune sykdommer, i motsetning til resultatene i Italia, Spania, Tyskland, Kina, Korea, Russland og en rekke andre land.

Tilsynelatende, i hepatitt C, er forskjellige mekanismer involvert i dannelsen av autoimmunitet, som det fremgår av mangfoldet av autoimmune reaksjoner. En av de viktigste årsakene til HCVs innflytelse på immunsystemet kan være virusets persistens i lymfoide celler. HCV-replikasjon har vist seg å forekomme i hematopoietisk stamme CD34 + -celler, om enn sakte. Det antas at disse cellene tjener som et ekstra smittebeholder. I tillegg er HCV funnet i modne B-lymfocytter (CD19 + -celler), i keratinocytter og endotelceller (hvor det kan komme i form av komplekser med svært lavt densitetslipoproteiner). Det synes lite sannsynlig at HCV påvirket funksjonene til disse cellene på genetisk nivå, ingen DNA-kopi av HCV-genomet eller dens seksjoner ble satt inn i vertscellegenomet. HCV endrer ikke repertoaret av lymfoide celler i blodet ved å øke innholdet i umodne lymfocytter, i motsetning til Epstein-Barr-virus og HIV. Det er mer sannsynlig at HCV vil være involvert i reguleringen av virkningen av celler i immunsystemet av bestemte effektorer. Hos pasienter med CHC i serum øker konsentrasjonen av løselig CD23 og oppløselige reseptorer av TNF-alfa, mens konsentrasjonen av andre cytokiner ikke avviker fra normen. Direkte eller indirekte effekter av HCV strukturelle proteiner på de faktorer som regulerer immunsystemets funksjon er mulige. Ovenfor er inhibisjonen av H-B-proteinet av p-lymfotoksinreseptoren blitt nevnt. I tillegg har det vist seg eksperimentelt at transgene mus som uttrykker E1- og E2-konvolutt-HCV-proteiner, viste symptomer som ligner på Sjogrens syndrom, som er en av de autoimmune manifestasjonene av hepatitt C. på verts immunsystem er en forutsetning for utvikling av autoimmunitet.

Tilstedeværelsen av autoantistoffer og kryoglobuliner, spesielt i kombinasjon med autoimmune lesjoner av visse organer, kan påvirke valg av behandling for hepatitt C. Som regel påvirker forekomsten av autoantistoffer som ikke har organspesifikitet og kryoglobuliner, ikke effekten av interferonbehandling. I disse pasientene ble det nesten ikke observert noen ytterligere bivirkninger sammenlignet med pasienter med kronisk hepatitt C uten autoimmune manifestasjoner. Videre fører behandling med interferon og interferon med ribavirin til en svekkelse av autoimmune reaksjoner og forsvunnelse av de kliniske symptomene på kryoglobulinemi sammen med en reduksjon eller forsvunnelse av viremia. Dette er videre bevis på at HCV kan være etiologisk middel for disse autoimmune sykdommene. Imidlertid forårsaker bruken av interferon i nærvær av antithyroid og LKM-1 antistoffer ofte en økning i autoimmun responsen. Tilstedeværelsen av autoantistoffdata i serum er en kontraindikasjon for denne behandlingen. Pasienter med hepatitt C og autoimmune reaksjoner har også økt risiko for å utvikle diabetes når de behandles med interferon.

Det er således nødvendig å teste pasienter med hepatitt C for forekomst av autoimmune manifestasjoner på grunn av det hyppige behovet for en spesiell tilnærming til behandlingen. Omvendt bør pasienter med visse autoimmune sykdommer testes for HCV-infeksjon, siden den systemiske effekten av HCV, som er mer åpenbar for øyeblikket, kan forårsake autoimmune manifestasjoner. Således kan HCV, som vedvarer i både hepatocytter og lymfoide celler og keratinocytter, og som fører ikke bare til organspecifikke, men også til systemiske lidelser, betraktes som forårsakende middel til en multisystemsykdom.

konklusjon

Så i de aller fleste tilfeller av akutt hepatitt C, unnlater immunsystemet å eliminere viruset. Det er fortsatt ingen klar ide om hvorfor dette skjer. Åpenbart har HCV evolusjonært faste evner som sikrer utholdenhet. For det første er det høyfrekvensen av aminosyresubstitusjoner i visse områder av virusproteiner som inneholder B- eller T-epitoper, som vist for HVR1 og noen virale CTL-epitoper. For det andre er det kva-typen av HCV, som tillater flere varianter av virussettet av dette isolatet for å unngå eliminering av antistoffer og immunceller. For det tredje kan et antall virale proteiner effektivt motvirke immun-antivirale mekanismer, som vist for NS5A og kjerneprotein. For det fjerde kan viruset infisere ikke bare hepatocytter; han er utsatt for lymfotropisme, og skaper et ekstra smittebeholder.

Imidlertid kan immunforsvaret ha en signifikant effekt på HCV-infeksjon. I 15% tilfeller av akutt hepatitt C ødelegger det effektivt viruset, og hos kronisk HCV-infiserte personer gir det en moderat begrensning av infeksjon i nesten 20 år. De viktigste immunitetsfaktorene som sikrer eliminering av viruset inkluderer: høy titer av nøytraliserende antistoffer, intens og rettet mot mange virale antigener, Th- og CTL-responser og høye nivåer av IFN-induserte proteiner. Det antas at et slikt svar i de første månedene av akutt hepatitt C sikrer suksess i eliminering av viruset. Kanskje svekningen av en hvilken som helst kobling i antivirale immunmekanismer gjør at viruset kan distribuere et sett med midler til å påvirke immunsystemet. Langvarig HCV-persistens kan føre til utvikling av B-celle lymfoproliferative forstyrrelser, som blandet kryoglobulinemi, ondartet ikke-Hodgkins lymfom, og utseendet på organspesifikke og ikke-spesifikke autoantistoffer. Således bør kronisk HCV-infeksjon betraktes som en multisystem sykdom.

Til tross for mange forsøk på å lage laboratorieprøver av vaksiner mot HCV, er ingen av dem vellykkede. Det er håpet at nøytraliserende antigene determinanter med bred kryssimmunoreaktivitet vil bli funnet, som vil bli gjenstander av vaksineutforming.

Hvordan forbedre immuniteten med hepatitt C

Som alle vet, bekjemper immunsystemet i menneskekroppen mot ulike patogener, virus, inkludert hepatittvirus.

Hvordan hjelpe vårt immunsystem, for å stimulere sitt arbeid? La oss prøve å finne ut denne artikkelen!

Det finnes flere typer stoffer som påvirker immunforsvaret:

  1. Immunomodulatorer er stoffer som gjenoppretter aktiviteten til immunforsvarslinkene som er skadet eller mangler av en eller annen grunn. Det vil si at disse stoffene modelliserer og kompenserer graden av immunitet i tilfeller der det foreligger et brudd og det er spesifikt. Immunomodulatorer er spesielt relevante for behandling av HIV og AIDS;
  2. Immunostimulerende midler er stoffer og stoffer som stimulerer alle deler av immunforsvaret til å fungere samtidig. De øker aktiviteten der det ikke er noen spesifikk dysfunksjon, immunforsvarets aktivitet er deprimert. Immunostimulerende midler brukes til å behandle hyppige men forskjellige infeksjoner i kroppen;
  3. Immunokorrektorer er bivirkninger. De brukes i tilfeller der et brudd på arbeidet i immunitet er kjent, og det er alene. Det vil si når et brudd ikke er komplekst, men et enkelt brudd som ikke har merkbar effekt på andre sikkerhetselementer. Narkotika av denne klassen har nylig blitt brukt i økende grad på onkologi for behandling av ondartede svulster;
  4. Immunosuppressive stoffer er stoffer og legemidler som tillater å hemme arbeidet med immunitet, om nødvendig. Det er bare to slike tilfeller. Først: pasientens sykdom er en konsekvens av en autoimmun prosess, hvor immunsystemet utviser en slags allegisk reaksjon, kun rettet ikke mot en ekstern stimulus, men ved cellene i kroppens organer. Og den andre: Hvis pasienten har gjennomgått transplantasjon av donororganer eller vev.

Som en liten undertrykkelse vil jeg foreslå at du leser artikkelen "Interferonfri terapi for hepatitt C", som inneholder resultatene av en langsiktig studie av behandling av hepatitt C av den første genotypen.

Vi vil analysere med deg immunmodulatorer og stimulanser av syntetisk opprinnelse eller stoffer opprettet ved hjelp av nano-teknologier. Det er klart at selve metoden for deres produksjon vil ha, så å si, ikke alle liker.

Imidlertid må vi objektivt forstå at i nærvær av alvorlige brudd på arbeidet med immunitet, kan i virkeligheten bare disse midlene hjelpe oss. Og så virker det grønne (naturlige) produkter med samme effekt litt annerledes.

Syntetisk stoff påvirker produksjonshastigheten av spesifikke proteiner og immunitetsorganer - leukocytter, lymfocytter, globuliner, reaktive plasmaproteiner. Deres mengde i blod vokser, og immuniteten øker. Det vi kaller naturlige immunitetsmodulatorer, akselererer ikke noen syntese.

Naturlige stimulanter stimulerer sentralnervesystemet, akselerere metabolske prosesser. Som det gjør, for eksempel, bie gift. Blodstrømningen akselererer og immunitetsmidler blir levert til de berørte cellene raskere. Og de døde kroppene, virusene som er fanget av dem, celle nedbrytningsprodukter og giftstoffer som utskilles av noen patogener, fjernes raskere.

Slike midler til apitherapy som propolis, kongelig gelé, perga, er naturlige immunmodulatorer som tjener som kilde til de vitaminer, mineraler, mikroelementer som vi vanligvis enten mottar mindre fra mat eller mottar i kjemisk inert form.

Hvis en person har medfødte abnormiteter av immunitet, er det mer enn sannsynlig at naturlige immunmodulatorer ikke vil hjelpe i dette spesielle tilfellet. Men hvis kroppen vår bare mangler stoffene der immunforsvarets midler syntetiseres, er problemet mye lettere å løse.

Blant immunmodulatorene passer de som stimulerer egen produksjon av interferoner. Disse inkluderer:

Blant de naturlige eller naturlige immunmodulatorene, kan du velge følgende midler (bieprodukter):

  • bietgift (en kraftig metabolsk stimulator);
  • propolis;
  • kongelig gelé;
  • ambrosia.

Hvis du mistenker mangel på kostholdskomponenter, vil en god løsning være å bruke:

  • spire korn av hvete, rug, havre;
  • echinacea ekstrakt;
  • per dag - 100 g frukt, rik på vitamin C;
  • obligatorisk glass buljong hofter en gang om dagen, om natten;
  • Siberian ginseng.

Relaterte Artikler Hepatitt