Leverfibrose

Share Tweet Pin it

Leverfibrose er en sykdom hvor normalt parenkymvev i leveren erstattes av bindevev, med det resultat at leveren mister sin funksjon.

Sykdommen utvikler asymptomatisk i lang tid. Dette kompliserer diagnose og behandling.

Se nærmere på hva fibrosis er og hvordan man skal takle det?

Predisponerende faktorer

Årsaker til leverfibrose:

  • Den mest grunnleggende er alkoholisme, som følge av økt stress, leveren arbeider for slitasje;
  • feil kosthold (overdreven forbruk av fett og stekt mat, fastfood, etc.);
  • langsiktig behandling med potente stoffer;
  • kjemisk forgiftning;
  • viral hepatitt (spesielt C);
  • alvorlige systemiske sykdommer (diabetes mellitus, hyperthioreose, gallesteinsykdom);
  • redusert immunitet.

Separat skille en slik sykdom som medfødt leverfibrose. Det er en tung, genetisk bestemt prosess, som fører til at ikke bare levervev lider, men også kar og gallekanaler. Anomalier dannes i leveren under fosterutvikling.

Generell informasjon om sykdommen

Herskende fibrose er en kronisk organbetennelse.

For å avgrense det patogene fokuset begynner leveren å produsere bindevev. Det er tettere enn leveren parenchyma, så arrene dannes på orgelet.

Bindevev inneholder en stor mengde kollagen og ekstracellulær substans. Fibervev påvirker levers evne til å utføre sine funksjoner, noe som får hele kroppen til å lide.

Det er tre typer fibrose avhengig av opprinnelsen:

  • primær ikke-cirrhotic - forekommer på bakgrunn av kronisk hjertesykdom, echinokokkose og brucellose. Prosessen med nedsatt patency av levekarrene manifesterer seg, som følge av at organets ernæring lider;
  • periportal - forårsaket av infeksjon av kroppen med helminths (schistosomiasis);
  • arvelig fibrose (beskrevet ovenfor).

Avhengig av plasseringen av foci av fibrose utgir:

  • venular - foci i leverenes midtpunkt;
  • pericellulær - hepatocyttmembranet (leverens strukturelle enhet) påvirkes;
  • zonal - store foci av fibrose, strukturen av hele orgelet er forstyrret, det består helt av bindevevstrenger;
  • periduktal-berørt vev i nærheten av galdekanaler;
  • blandet fibrose.

Hvordan manifesterer sykdommen seg?

Det er ikke noe spesifikt symptom på leverfibrose. Ofte er sykdommen diagnostisert tilfeldig, under undersøkelsen av nabolandene.

Med sykdommen er følgende manifestasjoner mulige:

  • tyngde og smerte i riktig hypokondrium;
  • redusert appetitt;
  • fordøyelsessykdommer (kvalme, oppkast);
  • nedsatt avføring;
  • svakhet og døsighet
  • irritabilitet;
  • hodepine.

Alle disse symptomene vises etter stadium 2-3 av fibrose. De kan være manifestasjoner av en annen sykdom, fordi diagnosen leverfibrose er betydelig vanskelig.

I avanserte tilfeller (stadium 3-4) er gulsott, ascites (opphopning av væske i bukhulen), kløe i huden, misfarging av urin og avføring, nedsatt bevissthet (hepatisk encefalopati) forbundet.

Diagnose av fibrose

Med utseendet av patologiske symptomer, kontakter pasienten klinikken. Gastroenterologen eller generalpraktiserer behandler og diagnostiserer denne sykdommen.

For å få en diagnose utfører doktoren en undersøkelse. I begynnelsen vil det ikke være informativt. Men hvis en pasient har fibrose på 3 eller 4 grader, så vil palpasjon øke leveren betydelig i størrelse, så vel som dens tettere struktur. En pasient kan klage av ømhet med press.

I tillegg til diagnose bruk:

  • fullstendig blodtelling - en reduksjon i hemoglobin, røde blodlegemer, økt ESR;
  • urinalyse - tilstedeværelsen av protein i det, sylindere, bilirubin;
  • biokjemisk blodprøve - en økning i aktiviteten til alle leverparametere (ALT, AST, bilirubin, alkalisk fosfatase, etc.);
  • Ultralyd av leveren - under undersøkelsen kan en økning i orgelens størrelse og en endring i dens struktur oppdages: leddbånds slanger, fosfi av fibrose, parasittiske cyster, utvidelse av galdekanaler og leverskarene;
  • indirekte elastometri - utført ved hjelp av fibroscan, lar deg evaluere strukturen i leveren uten å kompromittere hudens integritet. Enheten vurderer vevets elastisitet: Fibrøst vev er tettere enn leverens normale parenchyma.
  • MR, CT - kvantiteten og kvaliteten av fiberfokus er bestemt.

Men for å diagnostisere leverfibrose er det nødvendig å utføre en biopsi. Under undersøkelsen tar en tykk burrnål (under ultralydskontroll) et stykke av det berørte levervevet til analyse.

For å vurdere stadiene av fibrose, bruk følgende skala:

Fibreforming av væv

  • 0 grad - ingen fibrose;
  • Første grad fibrose - svekket leverfunksjonalitet. Portalskanaler er stjerneformede. Hvis sykdommen oppdages i tide og behandling er startet, er prognosen gunstig;
  • grad 2 fibrose - antall fibrøse lesjoner øker. Enkel septa vises i leverenlover. Ved hjelp av legemidler mulig normal leverfunksjon;
  • grad 3 fibrose - leveren er snøret med bånd av bindevev, størrelsen er forstørret, gallekanalene forstørres. Prognosen er ugunstig. Medikamentterapi gir liten lettelse.
  • Grad 4 - sykdommen blir til skrumplever, som ikke kan behandles. Den eneste måten å overleve med en slik diagnose er levertransplantasjon.

Hvis pasienten har kontraindikasjoner mot biopsi (redusert blodkoagulasjon, parasittiske cyster, dårlig tilstand hos pasienten), kan diagnosen leverfibrose utføres på basis av elastometri.

Sykdomsbehandling

I terapi er det flere områder:

  • virkninger på årsaken til sykdommen (antiviral, anthelmintisk terapi);
  • eliminering av betennelse
  • vekstinhibering av fibrøst vev.

For å redusere betennelse bruk:

  • hormonelle antiinflammatoriske legemidler - Prednisolon, metylprednisolon;
  • hepatoprotektorer - bidra til restaurering av levervev: Essentiale, Karsil, Ursosan, Ursofalk, Heptral, Heptor, Ursoliv, Livodeksa (brukt innen en måned);
  • antioksidanter - blokkere oksidative prosesser i leveren celler: vitaminer E, C, A;
  • immunosuppressive midler - legemidler som undertrykker immunforsvarets patologiske aktivitet: azathioprin;
  • cytostatika er stoffer som blokkerer rask deling av fibrøse celler: metotrexat, metode.

For å undertrykke veksten av fibrøst vev foreskrevet:

  • immunmodulatorer - Viferon, Ergoferon (administreringsvarighet 10-14 dager);
  • stoffer som forbedrer mikrosirkulasjonen - Pentoxifylline;
  • anti-proliferative stoffer - redusere produksjonen av bindende celler: Altevir.

Livsstilsjustering er svært viktig. Pasienten må helt gi opp alkohol og begrense bruken av hepatotoksiske stoffer (NSAID, steroider etc.). Sørg for å ta med vekten til vanlige tall og justere strømmen. I dietten bør det være nok ferske grønnsaker og frukt, samt magert kjøtt og fisk.

Forebygging og prognose

Denne sykdommen er lettere å forhindre enn å kurere. For å gjøre dette må du spise riktig, ikke misbruke alkohol og narkotika. Unngå stress og overarbeid. Oftere i frisk luft.

Hvor mange mennesker lever med leverfibrose? Hvis sykdommen er diagnostisert i de tidlige stadiene, er det sannsynlig at pasienten vil leve i alderen. Med sen diagnose (trinn 3-4) er forventet levetid 5-12 år.

For å starte behandlingen av sykdommen i tide, gjennomgå rutinemessig kontroll med en lege minst en gang i året.

Genetiske markører av leverfibrose

Leverfibrose er preget av en langsom kurs.

Pasienter som er i begynnelsen av leverfibrose, foreskrives et balansert og balansert kosthold. Skulle gi opp alkohol. Les mer: Medisinsk ernæring for leversykdommer.

Hvis tegn på portal hypertensjon og ascites vises, bør endringer i dietten gjøres. Som følge av en økning i blodtilførselen til de indre organer hos pasienter med portal hypertensjon, er det sett en økning i hjerteutgang, reduksjon i blodtrykk og hypervolemi. Derfor bør dietten til disse pasientene inneholde lave mengder natrium.

Med ascites er et saltfritt kosthold indisert. Les mer: Medisinsk ernæring for ascites.

  • Narkotikabehandling
    • Eliminering av årsaken til fibrose
      • Behandling av kronisk virusinfeksjon.

        Den mest utprøvde fibrogenese skyldes hepatocytnekrose og tilstedeværelsen av en inflammatorisk reaksjon i mesenkymvevet, som hovedsakelig er assosiert med utviklingen av virale lesjoner i leveren.

        Utryddelse eller inhibering av hepatitt B-viruset eller hepatitt C kan imidlertid bidra til utvikling av fibrose, selv hos noen pasienter med histologisk bekreftet cirrose.

      • Avskaffelsen av legemidler med hepatotoksiske virkninger.

        Slike legemidler som metotrexat, metyldopa (dopegit), amiodaron, halotan, isoniazid har en hepatotoksisk effekt. Disse legemidlene kan føre til fulminant leversvikt.

        I tillegg er kolestatiske lidelser forårsaket av klorpromazin (Aminazin), erytromycin, østrogen.

        Allopurinol og kinidin kan utvikle granulomer.

        Hepatisk purpura kan skyldes bruk av orale prevensiver, anabole steroider, tamoxifen, danazol.

        Orale prevensiver kan også føre til trombose i leverenveiene, adenomer og noen ganger til hepatocellulært karcinom.

        Tetracyklin, natriumvalproat (Depakin), salisylater, perhexilin, fialuridin bidrar til opphopning av fett i hepatocytter.

        Tamoxifen, amiodaron bidrar til forekomsten av mikrovesikulær steatose.

      • Eliminering av alkoholavhengighet.

        Alkoholbruk er en risikofaktor for utviklingen av leverfibrose.

      • Normalisering av utvekslingsforstyrrelser.

        Risikofaktorer for den raske utviklingen av leverfibrose er: lipidmetabolisme, fedme, insulinresistens og diabetes mellitus. Derfor er det nødvendig å utføre forebygging og behandling av disse metabolske forstyrrelsene.

      • Utryddelse av parasittisk invasjon.

        Schistosomiasis behandles med antimon (antiomalin), ambilhar.

        Splenektomi og portokaval shunting er mye brukt. Etter bruk av portokavalanastomose, stopper blødningen fra åreknuter i lang tid og en langsiktig klinisk forbedring oppstår.

      • Eliminering av galdeobstruksjon.

        Med fremdriften av fibrose kan det føre til skrumplever i 6 måneder eller mer. Imidlertid kan denne overgangen også oppstå raskere hvis det er en galdeobstruksjon.

    • Reduksjon av betennelse

      For å redusere alvorlighetsgraden av betennelse i leverfibrose, kan følgende legemidler brukes:

      • Ursodeoksykoliske syrepreparater (Ursofalk, Ursosan)
      • Glukokortikoider: hydrokortison (Cortef), kortikosteron.
      • Interferonbehandling: rekombinante humane interferon alfa-2-legemidler: Interal, Viferon, Kipferon, Roferon-A, Intron A, Realdiron.
      • ACE-hemmere: Captopril (Capoten, Captopril tab.), Quinapril (Akkupro), lisinopril (Diroton, Lisinopril tab.), Perindopril (Prestarium A).
      • Cytokrom P450-hemmere - malotilat.
      • Selektive COX-2 hemmere: celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Viox), valdecoxib (Bestra), parecoxib (Dinostat).

      Hvert av disse stoffene krever en individuell tilnærming til doseringsregimet og varigheten av bruken.

    • Inhibering av aktiveringsprosessen av leverstellatceller
      • Rekombinant gamma interferon.
      • Antioksidanter (vitamin E-tokoferol), fosfatidylkolin (lecitin). Antioksidanter kan ikke bare hemme aktiveringen av stellatceller, men også Kupffer-celler, som reduserer aktiviteten av apoptose i hepatocytter.
      • Rekombinante cytokiner - Roncoleukin.
      • Endotelinreseptorantagonister: bozentan, sitakzentan, ambrizentan.

      Hvert av disse stoffene krever en individuell tilnærming til doseringsregimet og varigheten av bruken.

    • Inhibering av effektene av aktiverte stellatceller (prosesser av kollagensyntese og dens metabolisme)
      • Legemidler med antiproliferativ aktivitet.
        • simvastatin (Zokor, Simvastol).
        • pentoksifyllin (Trental, Agapurin).
        • penicillamin (Cuprenyl).
        • colchicine (colchicum-dispert).
        • Glukokortikoider: hydrokortison (Cortef), kortikosteron.

        Hvert av disse stoffene krever en individuell tilnærming til doseringsregimet og varigheten av bruken.

      • Legemidler med antifibrotisk virkning.
        • Rekombinant hepatocyt vekstfaktor.
        • Vevsproteasehemmere: transamin (Transamcha) og antagozan (aprotinin).
        • Angiotensin-konverterende enzym ACE-hemmere: Captopril (Capoten, Captopril tab.), Quinapril (Akkupro), lisinopril (Diroton, Lisinopril tab.), Perindopril (Prestarium A).

        Hvert av disse stoffene krever en individuell tilnærming til doseringsregimet og varigheten av bruken.

      • Narkotika med anti-kontrakt handling.
        • Endotelinreseptorantagonister: bozentan, sitakzentan, ambrizentan.
        • Donatorer NO: natrium nitroprusside (Naniprus), nitrater.

        Hvert av disse stoffene krever en individuell tilnærming til doseringsregimet og varigheten av bruken.

    • Forbedre reparasjonsprosesser for vev
      • Antagonister av transformerende vekstfaktor-b1.
      • Metalloproteinaser.
      • Relaxin.

      Hvert av disse stoffene krever en individuell tilnærming til doseringsregimet og varigheten av bruken.

      Når uttrykket hypersplenisme frembringer splenektomi med påføring av splenorenal anastomose.

      For å stoppe blødning fra spiserør i spiserøret og magen, utføres endoskopisk sklerose av åreknuter eller gastrotomi med blinking av disse årene.

      outlook

      Leverfibrose forekommer gunstigere enn levercirrhose.

      Prognosen avhenger av typen av fibrose.

      Det mest alvorlige kurset oppstår med schistosomiasis. Dødelighet i periportal fibrose forårsaket av schistosomiasis er ca. 8,2%.

      Ved medfødt leverfibrose er prognosen gunstig. Forventet levetid hos 70% av pasientene er mer enn 10 år og i 35% - mer enn 20 år.

      Prognosen for ikke-cirrhotisk portalfibrose i leveren avhenger av alvorlighetsgraden av den patologiske prosessen, som i sin tur bestemmes av: pasientens alder, infeksjonsvarighet, kjønn, nivå av alkoholforbruk, tilstedeværelse av immundefektstilstander (for eksempel HIV-infeksjon).

      Graden av fremgang av fibrose per år i aldersgruppen 61-70 år er flere ganger høyere sammenlignet med yngre personer (i alderen 24-40 år). Hovedårsakene er: oksidativt stress, redusert blodstrømshastighet, mitokondriell dysfunksjon, redusert immunitet.

      Progressiv fibrose kan føre til levercirrhose. Hos HIV-smittede menn over 40 år som bruker mer enn 50 mg alkohol per dag, utvikler cirrhose mot bakgrunnen av progressiv leverfibrose i gjennomsnitt over 13 år. Dette tallet kan være 42 år for HIV-smittede kvinner i samme alder som ikke drikker alkohol.

      Ved serumbiokjemiske tester er det ikke alltid mulig å bestemme stadiet av fibrose. Nivået av serumalaninaminotransferase (AlAT) og aspartataminotransferase (Asat) er ikke korrelert med graden av fibrose, men hos pasienter med langtidsstandard av AlAT-fibrose er fraværende eller har et mildt kurs.

      Risikofaktorer for den raske utviklingen av leverfibrose er også steatos, lipidmetabolisme, fedme, insulinresistens og diabetes mellitus.

      Forløpet av fibrose kan forbli stabilt i mange år, og hos noen pasienter kan det spontant regresere. I noen tilfeller fører utryddelsen eller inhiberingen av hepatitt B-virus eller hepatitt C til omvendt utvikling av fibrose, selv hos pasienter med histologisk bekreftet cirrose. Hos pasienter med autoimmun hepatitt, etter vellykket behandling med prednison, er reversibilitet av fibrose og cirrhose også observert. Fibrose kan reverseres hos pasienter med hemokromatose mens du reduserer nivået av jern i leveren. Forbedring ble observert i alkohol-indusert leversykdom som skyldes bruk av kortikosteroider.

      Leverfibrose utvikler seg, som regel, ikke er lineært avhengig av tid, noe som kompliserer prognosen. For eksempel kan perioden for fremgang av fibrose fra stadium 0 til stadium 2 være lengre enn fra trinn 3 til stadium 4. Fremdriften av leverfibrose akselererer med alderen (etter 50 år).

      Ved vurdering av graden av fremgang av fibrose er de mest pålitelige resultatene rebiopsi. En gjentatt leverbiopsi gjentas etter 3-5 år hos ubehandlede pasienter.

      Pasienter med høy risiko for progresjon av fibrose (alder over 50 år, alkoholbruk, høye serum-ALT-nivåer) anbefales å utføre leverbiopsi oftere (en gang hvert 2-3 år), mens yngre mennesker uten andre risikofaktorer har mindre sannsynlighet for å få biopsi. - hvert 5-6 år

      Ikke-invasiv diagnose av leverfibrose: Serummarkørens rolle

      transkripsjon

      1 Ikke-invasiv diagnose av leverfibrose: Serummarkørens rolle A. F. Sheptulina, E. N. Shirokova, V. T. Ivashkin Clinic of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology named after V. Kh. Vasilenko SBIE HPE "Første Moscow State Medical University. I. Sechenov "Helsedepartementet i Russland, Moskva, Russland. Ikke-invasiv leverfibrose-diagnostikk: A. F. Sheptulina, Ye. N. Shirokova, V.T. Ivashkin Vasilenko Klinikk for helsevesenet i Russland, Helseforbundet for Russland. Prognosen og taktikken for å håndtere pasienter med kroniske leversykdommer i en hvilken som helst etiologi er i stor grad bestemt av graden av utvikling og lengde av fibrose, noe som er en slags måling av aktiviteten, prevalensen og varigheten av eksistensen av patologiske forandringer i leveren. Fremhev disse problemene og var formålet med denne rapporten. De viktigste bestemmelsene. Takket være studier på mekanismen for fibrogenese ble det mulig å kvantifisere leverfibrose ved å bruke ikke-invasive tester basert på analyse av perifert blodinnhold av stoffer direkte involvert i ulike stadier av syntesen og nedbrytning av den ekstracellulære matriksen og på rutinemessige laboratorietester som reflekterer aktiviteten av betennelse, graden av brudd på den syntetiske funksjonen i leveren og fremdriften av fibrose. Formålet med gjennomgang. Det bestemmes av nivået av fibrose. Målet med dagens publikasjon. Oppsummering. Det har vært mulig å evaluere leverfibrose som den har blitt utført. fibrose fremgang. Konklusjon. For eksempel, Anna Farokovna Sheptulina, PhD-student ved Institutt for indre sykdommer Propaedeutics, Perm State Medical University. I. M. Sechenov. Kontaktinformasjon: Moskva, st. Pogodinskaya, 1, s. 1. Klinikk for propedeutikk av interne sykdommer, gastroenterologi og hepatologi. V. Kh. Vasilenko SBI HPE "Første MGMU dem. I. Sechenov "State University of Physical and Mental Health Care", Sept. Første Moskva State Medical University. Kontaktinformasjon :, Moskva, Pogodinskaya street, 1, bld 1. Vasilenko klinisk medisinsk universitet, Shirokova Elena Nikolaevna doktorgrad i medisin, Professor, Clinic of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology named after V. Kh. Vasilenko SBI HPE "Første MGMU dem. I. Sechenov "Shirokova Yelena N. MD, PhD, professor, Vasilenko Clinic of interne sykdommer, gastroenterologi og hepatologi. Statlig utdanningsfinansiert institusjon for høyere profesjonell utdanning "Sechenov Første Moskva-statens medisinske universitet" Ivashkin Vladimir Trofimovich Akademiker for det russiske vitenskapsakademiet, doktor i medisinske vitenskap, professor, leder av Institutt for propedutikk av indre sykdommer ved første stats medisinske universitet I. M. Sechenov ", Russisk vitenskapsakademi, MD, PhD, professor statlig medisinsk universitet ". 28

      2 Hepatologi Konklusjon. Studien av diagnostisk nøyaktighet av serummarkører for å bestemme stadium av fibrose hos pasienter med leversykdommer i ulike etiologier, vil tillate utvikling av en omfattende ikke-invasiv metode for å evaluere effektiviteten av behandlingen, arten av kurset og graden av sykdomsprogresjon. Nøkkelord: Leverfibrose, biopsi, indirekte serummarkører av fibrose, direkte serummarkører av fibrose. behandlingsresponsrate, kurs og progressjonsfrekvens for sykdom. Nøkkelord: Leverfibrose, biopsi, indirekte serummarkører av fibrose, direkte serummarkører av fibrose. Fibrose er en prosess som tar sikte på å eliminere skade på levervevet, og reflekterer balansen mellom regenerering av dens parenchyma og dannelsen av bindevev. På den ene siden er fibrose en adaptiv respons på skade på leverenvevet, og i tilfelle akutt skade er det gunstig fordi det skaper et "rammeverk" for regenerering av leverceller. På den annen side fører den langsiktige effekten av den skadelige faktoren, som oppstår i kroniske leversykdommer i en hvilken som helst etiologi, til gradvis utvikling av fibrose, nedsatt arkitektonikk av organet og utvikling av cirrhose, som preges av høye funksjonshemninger og dødelighet [1, 2]. Leverfibrose er asymptomatisk i lang tid, og ofte søker pasienten kun medisinsk hjelp med utviklingen av cirrose og dens komplikasjoner. Samtidig er prognosen og taktikken for å håndtere pasienter med kroniske leversykdommer i stor grad bestemt av fibrosefasen. I denne forbindelse er identifisering av laboratorier, genetiske markører av fibrose, utvikling og innføring av nye, muligens ikke-invasive eller minimalt invasive metoder for å vurdere stadium av fibrose og hastigheten av dens fremgang av stor betydning [2, 4]. Leverbiopsi: fordeler og ulemper For tiden er "gullstandarden" for diagnostisering av leversykdommer og bestemmelse av fibrosefasen en histologisk undersøkelse av leverbiopsi. Denne metoden gjør det mulig å vurdere tilstedeværelsen av morfologiske tegn patognomonisk for en bestemt sykdom, for å bestemme endringer i organets struktur og graden av utvikling av bindevev [3]. Denne metoden har imidlertid flere begrensninger, den første som kalles invasivitet. Biopsi er forbundet med risikoen for komplikasjoner, hvorav de hyppigste inkluderer buksmerter (ca. 25% av tilfellene). Andelen komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse av pasienter eller forlengelse av pasientkontroll følger 1 til 3% av tilfellene. Ifølge analysen av strukturen og etiologien av komplikasjoner forbundet med biopsi, øker forekomsten av komplikasjoner med økende biopsi volum og antall prosedyrer, samt biopsi hos pasienter med relative kontraindikasjoner til dens gjennomføring [6]. Andre begrensninger inkluderer eksistensen av den såkalte samplingsfeilen. Dette betyr at i fravær av tegn på en patologisk prosess i en biopsi, kan man ikke på en pålitelig måte utelukke at en pasient har eksistensen av en eller annen leversykdom. Muligheten for en slik feil forklares dels av det faktum at morfologen vurderer arten og alvorlighetsgraden av endringer i leveren på grunnlag av et fragment av levervev, som må inneholde minst 3 4 portalkanaler. På den annen side kan feilen i en selektiv studie skyldes heterogenitet og varierende grader av endringer i leveren. Dette er i sin tur årsaken til den lave representativiteten til dataene som er oppnådd under biopsi. Feil av denne typen observeres både i leversykdommer karakterisert ved relativ ensartethet og ensartethet av skade, for eksempel i viral hepatitt, og med større sannsynlighet i sykdommer med høy grad av variabilitet av histologiske forandringer og graden av fibrose, for eksempel i primær biliær cirrhose (PBC) [ 5, 37]. I følge en studie av M.C. Garrido et al., Var graden av fibrose i forskjellige deler av den eksplanterte leveren ikke den samme hos 80% av pasientene med PBC [20]. I tillegg er tolkningen av resultatene av den morfologiske studien av biopsi i stor grad bestemt av morfologens erfaring, og derfor kan nærværet av en subjektiv faktor ikke utelukkes. I studien av leverbiopsiprøver kan det således være både en ufullstendig vurdering av eksisterende endringer, så vel som

      3 og overdiagnose av visse leversykdommer og graden av fibrose. Blant andre begrensninger bør de høye kostnadene ved prosedyren bemerkes, samt umuligheten av å utføre hyppige gjentatte biopsier, og derfor kan denne metoden ikke brukes til å vurdere utviklingen av kroniske leversykdommer og effektiviteten av terapien. I tillegg er det en rekke kontraindikasjoner for å utføre en biopsi, inkludert koagulopati, hemangiom eller lever echinokokkose. Med tanke på de ovennevnte begrensninger som er forbundet med å gjennomføre den invasive prosedyre som vurderes, samt den dynamiske natur og prognostiske betydning av fibrose hos pasienter med kroniske leversykdommer, ble flere modeller og skalaer utviklet for ikke-invasiv vurdering av fibroseutvikling, kombinering av både laboratorietestindikatorer og data instrumentelle forskningsmetoder. Som et alternativ til biopsi, er det foreslått en rekke ikke-invasive prosedyrer de siste tiårene for å bidra til å vurdere alvorlighetsgraden av fibrose i visse kroniske leversykdommer. Resultatene av disse testene er nøyaktige, kontrollerte og reproduserbare. En viktig fordel er deres lave kostnader [35]. Ikke-invasiv vurdering av leverfibrose En biopsi og serummarkører av fibrose vurderer graden av utvikling på forskjellige måter: Serummarkører karakteriserer i stor grad dynamikken i prosessen med dannelse og resorpsjon av bindevev i leveren, mens en biopsi tillater deg å bestemme stadiet av fibrose på tidspunktet for biopsi. Med andre ord, hvis det foreligger en svært aktiv prosess i leveren, hvor en betydelig formasjonshastighet og resorpsjon av bindevev er notert, vil indeksene av skalaer og indekser som tar hensyn til nivået av serummarkører av fibrose være høyt, og i henhold til biopsienesultatene vil fibrosestadien være minimal, siden bindeveskeproteiner i leveren fortsatt er ikke dannet. Tvert imot, i nærvær av fibrøs septa, når aktiviteten til den inflammatoriske prosessen og prosessen med dannelse og ødeleggelse av bindevev i leveren er minimal, vil resultatene av biopsien korrespondere med uttalt fibrose, og indeksene av vekt og indekser som tar hensyn til nivået av serummarkører av fibrose er lave [32]. Imidlertid tjener biopsi som en referansemetode i studier som vurderer følsomheten og spesifisiteten av ikke-invasive metoder for å gjenkjenne leverfibrose. Forfatterne til mange verk på dette feltet mener at bruk av leverbiopsi som referansemetode for å bestemme graden av fibroseutvikling kan påvirke analysen av ikke-invasive testresultater og hovedsakelig modeller som tar hensyn til serummarkører av fibrose, samt tolkningen av resultatene. T. Poynard et al. [33] i studien undersøkte mulige årsaker til uoverensstemmelsen mellom disse biopsiene og resultatene av ikke-invasive tester og viste at årsaken til denne uoverensstemmelsen kan fastslås i tilfeller. Samtidig forårsaket overdiagnose av fibrose eller utilstrekkelig vurdering av utviklingen av bindevev i leveren en avvik mellom resultatene av biopsien og den ikke-invasive testen mer enn 7 ganger oftere enn feil i utførelsen av den ikke-invasive testen. Serum fibrosis markører Betingede ikke-invasive tester kan deles inn i to grupper. Den første gruppen, kalt "serummarkører av fibrose", inkluderer modeller og skalaer, hovedformålet er å bestemme stadiet av fibrose og, i noen tilfeller, å evaluere prognosen til pasientene. I denne gruppen kan indirekte markører av fibrose (klasse II) skilles, som inkluderer rutinemessige laboratorietestindikatorer, samt direkte markører av fibrose (klasse I), eller biokjemiske indikatorer uttrykt av leverenes ekstracellulære matriks, som kan måles ved hjelp av spesielle teknikker i det perifere blod. Indirekte markører av fibrose (klasse II) En gruppe indirekte serummarkører består av indikatorer på leverfunksjon, som, selv om de ikke direkte reflekterer metabolisme av den ekstracellulære matriksen, men gjør det mulig å bedømme graden av skade på parenkymen, aktiviteten av prosessen og derfor indirekte vurdere tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av fibrose. Denne gruppen inkluderer: markører av cytolysalaninaminotransferase (AlAT), aspartataminotransferase (AsAT); cholestasis gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP) og bilirubin; Indikatorer for syntetisk leverfunksjon, for eksempel internasjonalt normalisert forhold (INR), kolesterol, apolipoprotein A1 (ApoA1), haptoglobin, samt tegn på hypersplenisme på grunn av utvikling av portalhypertensjon (f.eks. blodplateantall) [9]. Evaluering av stadiet av fibrose ved hjelp av indirekte serummarkører er lett å oppnå under forholdene i daglig klinisk praksis. Det er mer enn 20 forskjellige skalaer og indekser som brukes til å bestemme stadium av leverfibrose basert på nivået av indirekte synovas.

      4 Hepatologi av rotochny markører. De mest kjente av dem er: Bonacini-indeksen (blodplateantal, AlAT / Asat-forhold, INR), FibroTest (α2-makroglobulin, haptoglobin, gamma-globulin, ApoA1, bilirubin), Forns-indeksen (alder, blodplateantal, GGTP, kolesterol) FIB4-indeksen (AsAT, AlAT, antall blodplater, alder) og APRI-indeksen (forholdet mellom AST / blodplateantal). I 1997 ble M. Bonacini et al. publiserte resultatene av en studie som evaluerte effektiviteten av diskrimineringsskalaen for ikke-invasiv diagnose av uttalt fibrose og cirrose hos pasienter med kronisk hepatitt C (CHC). Det ble funnet at Bonacini-indeksen på 8 poeng med en følsomhet på 46% og en spesifisitet på 98% gjør det mulig å diagnostisere alvorlig fibrose eller cirrose hos pasienter med kronisk hepatitt C. Pasienter med en score på 7 krever en histologisk undersøkelse av leveren for å bestemme stadiet av fibrose [38]. Ifølge studier i nyere år er diagnostisk nøyaktighet av forholdet AST / ALT for ikke-invasiv vurdering av fibrose hos pasienter med kronisk hepatitt C lav, særlig sammenlignet med diagnostisk nøyaktighet av andre modeller, nemlig APRI og FIB4 (arealet under ROC-kurven er henholdsvis 0.661, 0.793 og 0.811) [38]. De mest studerte hos pasienter med CHC er APRI-indeksen. En meta-analyse som inkluderte studier som vurderte diagnostisk nøyaktighet, følsomhet og spesifisitet av denne testen (totalt 40 studier med totalt 8739 pasienter) ble utgitt i 2011. Ifølge studien har APRI-indeksen lav nøyaktighet for diagnostisering av fibrose hos pasienter med kronisk hepatitt C: Det totale arealet under ROC-kurven var 0,77, 0,8 og 0,83 for å bestemme alvorlig (F 2 på METAVIR-skalaen), alvorlig (F 3) fibrose og henholdsvis levercirrhose. Verdiene av indeksen APRI på 0,7 og 1 antyder tilstedeværelsen av alvorlig fibrose / cirrose hos en pasient med NAFLD. Risikofaktorer for rask utvikling og utvikling av fibrose i NAFLD inkluderer fedme, type 2 diabetes, alder over 45, arteriell hypertensjon og hyperlipidemi. Ifølge en studie av S. McPherson et al. [29], den prediktive verdien av den negative AST / AlAT-testen er 93%, derfor bidrar denne indeksen med høy grad av nøyaktighet til å utelukke tilstedeværelse av alvorlig leverfibrose / cirrose hos pasienter med NAFLD. FIB4-indeksen, opprinnelig utviklet for ikke-invasiv vurdering av stadiet av fibrose hos pasienter med kronisk hepatitt C, kan også være nyttig for ikke-invasiv 31

      5 PGAA Tabell 1 Indekser basert på definisjonen av indirekte markører av fibrose (klasse II) [21] Indeksparametre Leversykdom PI, ApoA1, α2-makroglobulinspenning, AlAT-nivå, insulinresistens) har et område under ROC-kurven på 0,9 og NashTes τ (inkluderer 13 indikatorer, inkludert kroppsvekt, triglyseridnivåer, glukose, α2-makroglobulin og ApoA1) har et område under ROC-kurven på 0,79 [17]. Ifølge resultatene av studier som involverer pasienter med alkoholisk leversykdom, adskiller indeksene av APRI, FIB4 og Forns ikke tilstrekkelig diagnostisk nøyaktighet for å bestemme alvorlig fibrose eller cirrose hos disse pasientene (området under ROC-kurven er 0,59, 0,70 og 0,38 henholdsvis) [14]. Eksempler på modeller som er spesifikke for alkoholisk leverskade er: PGA-indeksen inkluderer protrombinindeks (PI), GGTP og ApoA1 og PGA-indeks PI, GGTP, ApoA1 og α2-makroglobulin (først beskrevet av T. Poynard et al.) [33]. Disse indeksene tar hensyn til alvorlighetsgraden av leverskade (protrombinindeksverdier) og inkluderer GGTP-indeksen, som er følsom for leverenes alkoholetiologi, samt parameteren som karakteriserer alvorlighetsgraden av fibrose, ApoA1. Med verdien av PGA 2-indeksen var sannsynligheten for levercirrhose 0%, mens i 83% tilfeller var endringer i leverstrukturen fraværende eller minimal. I motsetning til dette gjorde verdiene til PGA 9-indekset det mulig å diagnostisere stadiet av cirrose hos 86% av pasientene; Sannsynligheten for fravær eller tilstedeværelse av minimal forandringer i leverenes struktur var 0%. Forskerne konkluderte med at PGA-indeksen har en følsomhet på 91% og en spesifisitet på 81% med hensyn til å identifisere pasientgrupper med høy følsomhet,% spesifisitet,% Alkoholisk leversykdom PGA PI, GGTP, ApoA1 CHC, alkoholisk leversykdom Bonacini Index AlAT / AsAT-forhold, INR, blodplateantal CHG Pohl-Score Indeks Forns-indeks Asat / ALAT-forhold, blodplate Antall, antall blodplater, GGTP, totalt kolesterol CHC HGS APRI AsAT, blodplateantal HGS FIB4 FibroIndex-blodplateantal AsAAAAAAAAAAAAA ATP blodplateproduksjon, AsAT, gamma-globuliner CHC / HIV CHC PI protrombin indeks; ApoAl apolipoprotein A1; GGT gamma-glutamyl-transpeptidase; AlAT alaninaminotransferase; Asat aspartataminotransferase; INR er en internasjonal normalisert holdning vasisk vurdering av stadiet av fibrose i NAFLD. Ifølge S. McPherson et al., Er verdien av FIB4-indeksen 0,9 for BARD og 0,92 for BAAT) [17, 29] og i motsetning til andre tester, for eksempel Forns og FIB4, er de spesifikke for NAFLD, da de tar hensyn til risikofaktorer utviklingen av denne sykdommen og tilhørende tilstander, nemlig diabetes mellitus type 2 og fedme. Sammen med vurderingen av stadium av fibrose, bør ikke-invasive tester for NAFLD tillate å skille pasienter med steatose og steatohepatitt, siden prognosen for disse to pasientgruppene er forskjellig. Til dette formål ble modeller utviklet: HAIR score (arteriell hypertensjon 32

      6 Hepatologi er risikoen for å utvikle alvorlig alkoholisk leverskade i sammenheng med daglig klinisk praksis [14]. Resultatene av en nylig publisert meta-analyse, der data fra 1798 pasienter med kronisk hepatitt B (CHB) ble inkludert, viste at APRI-indeksen utmerker seg med høy diagnostisk nøyaktighet for å bestemme alvorlig fibrose og cirrose i denne pasientkategorien (området under ROC-kurven er 0,79 og 0 75 henholdsvis). I en annen studie med 913 pasienter med kronisk hepatitt C og 284 pasienter med kronisk hepatitt B, ble APRI vist å ha en prediktiv verdi som er sammenlignbar med FibroTest for å diagnostisere markert fibrose og levercirrhose (arealet under ROC-kurven er 0,78 og 0,72; 0,82 og 0, Henholdsvis 77) [10]. På den annen side, i arbeidet med sensitivitet, spesifisitet og diagnostisk nøyaktighet av 13 forskjellige indekser for ikke-invasiv vurdering av fibrose hos pasienter med kronisk hepatitt C. Erdogan et al. bemerket at bare FIB4 indeksen gjør det mulig å bestemme stadiet av fibrose i denne pasientkategorien med en viss grad av pålitelighet [15]. Litteraturen beskriver flere indekser beregnet for ikke-invasiv vurdering av fibrose i CHB: Zeng-indeks (alder, a2-makroglobulin, hyaluronsyre, GGTP) og Hui-indeks (BMI, totalt bilirubin, albumin og blodplateantall). I en studie med 372 pasienter med HBV med positiv HBeAg ble det vist at Zeng-indeksverdier på 8,7 indikerte at pasienter med HBV hadde uttalt leverfibrose (prediktiv verdien av et positivt testresultat var 84,8%, spesifisitet på 90,4%). Ifølge forfatterne vil bruken av denne testen unngå biopsi hos 35,5% av pasientene med kronisk hepatitt B. Når det gjelder Hui-indeksen, viser en verdi på 0,54 på tidspunktet for diagnosen PBC ifølge en retrospektiv analyse av 235 pasienter med CHB en ugunstig prognose (død eller transplantasjon av leveren), det justerte oddsforholdet på 2,40; p 237 μg / l forutsier tilstedeværelse av levercirrhose med en spesifisitet på 99% (prediktiv verdien av et positivt testresultat er 57%), og en verdi på 50 μg / l utelukker tilstedeværelsen av cirrhose (en prediktiv verdi av et negativt resultat på 100%). Sensibiliteten og spesifisiteten til hyaluronsyre ble også studert hos pasienter med kronisk hepatitt B, alkoholisk leversykdom og NAFLD. Ifølge resultatene av studier som involverer pasienter med CHB og NAFLD, bestemmer nivået på denne markøren at du kan velge pasienter med alvorlig og moderat / minimal fibrose; området under ROC-kurven varierer fra 0,78 for NAFLD til 0,98 for CHB. Det skal imidlertid bemerkes at størrelsen på prøvene i studier som involverer begge pasientgruppene, var liten, bare 75 og 112 personer i to studier av ikke-invasive fibrose markører i NAFLD og bare 65 pasienter i en lignende studie med CHB [30, 39, 40]. I studier som involverte pasienter med alkoholisk leversykdom, ble tilsvarende resultater oppnådd: En test med en analyse av hyaluronsyrenivå ga muligheten til å isolere grupper av pasienter med levercirrhose (området under ROC-kurven var 0,93) [39]. 34

      8 Hepatology Aktivert stelcelle prokollagen matrix glykoproteiner (fibronektin, laminin, YKL-40, etc.) N-terminale propeptid Propeptidaza C-terminale propeptid MMP (stromelysiner) TIMPs Fragmenter glykoproteiner MMP (kollagenase) TIMPs kollagenfragmenter Bile Urinhovedtrinnene for syntese og nedbrytning ekstracellulær matrise Nedbrytningsprodukter fra den ekstracellulære matrisen presenteres, som går inn i systemisk sirkulasjon. Endringer i nivået av disse markørene i blodet gjenspeiler prosesser av fibrogenese og fibrinolyse. Hovedkomponentene i den ekstracellulære matriksen (kollagener og glykoproteiner) syntetiseres av stellatceller og kan detekteres i perifert blod uendret. Samtidig kan hydrofile fragmenter av kollagener og glykoproteiner detekteres i perifert blod, som skyldes virkningen av enzymer som kalles matrise-metalloproteinaser på disse komponentene. Vevshemmere av matrise metalloproteinaser hemmer aktiviteten til sistnevnte. De kan også detekteres i serum hos pasienter med forskjellige stadier av leverfibrose i uendret form. Deres nivå i prosessen med dannelse og oppløsning av bindevevet endres kontinuerlig og kan gjenspeile nedbrytningsgraden av den ekstracellulære matriksen. MMPs matrise metalloproteinaser; TIMP er vevsinhibitorer av matrise metalloproteinaser [37]. Det ble således konkludert med at analysen av hyaluronsyrenivået i forskjellige kategorier av pasienter gjør det mulig å diagnostisere levercirrhose. Imidlertid er det behov for ytterligere studier for å bestemme de eksakte marginalverdiene til denne indikatoren, særlig med deltagelse av pasienter med kronisk hepatitt B og alkoholisk leversykdom. Publisert flere studier om bruk av hyaluronsyre som en direkte serummarkør for ikke-invasiv diagnose av ulike stadier av leverfibrose og cirrose hos pasienter med PBC. I disse studiene ble i regel evalueringsnøyaktigheten av kombinerte indekser, inkludert sammen med nivået av hyaluronsyre og andre markører i klasse I. Blant dem ble glykoproteiner laminin og glykoprotein YKL-40, kollagen type IV og type III-prokollagen (eller N-terminal peptid-prosollagen III-type PIIINP), enzymer involvert i remodeling av de ekstracellulære matriksmatrise-metalloproteinaser (MMP) av 2. og 9. type, samt vevsinhibitor av matrise-metalloproteinaser type 1 (TIMP-1). Glykoproteinene laminin og YKL-40 som direkte serummarkører av fibrose studeres i mindre grad enn hyaluronsyre. Ifølge studier er nøyaktigheten av testen for å bestemme nivået av laminin i perifert blod for diagnostisering av alvorlig leverfibrose (F3 F4) 84% for alkoholisk leversykdom og 77% for CHC [38]. 35

      9 YKL-40 er et glykoprotein uttrykt av stellatceller, kondrocytter, osteocytter og vaskulære glattmuskelceller. I leveren utfører det tilsynelatende funksjonen av vekstfaktorer for fibroblaster og endotelceller. I en studie med 109 pasienter med kronisk hepatitt C ble det vist at en test som måler nivået på YKL-40, gjør det mulig å diagnostisere merket (F2 F4) og minimal / mindre leverfibrose (F0 F1). Forfatterne beskrev en korrelasjon mellom YKL-40 og hyaluronsyre (r = 0,536, p 0,58 (alvorlig fibrose)) det oversteg ikke 62,6% [17]. I en rekke andre verk ble den høye diagnostiske nøyaktigheten av Fibrometer og Hepascore etablert for å bestemme uttalt fibrose hos pasienter med alkoholisk leversykdom. I likhet med FibroTest korrelerte resultatene av disse to testene med fibrene i henhold til en histologisk studie av leverbiopsier (henholdsvis r = 0,72 og r = 0,71). [17] FibroTest-indeksverdiene korrelerte også med overlevelse av pasienter med kronisk hepatitt B. Ak, med en indeks på 0,73, var 5 års overlevelsesrate 96,8% og med verdier på> 0,85 49,2%. [10] Noen studier har vist den høye diagnostiske nøyaktigheten av Hepascore-indeksen for å bestemme uttalt fibrose (området under ROC-kurven var 0,77) [8], og ELF-indeksen ble brukt i kombinasjon med APRI-indeksen for diagnose av leverfibrose i stadium F3 F4 hos pasienter med kronisk hepatitt B (sensitivitet var 90%, spesifisitet 100%, prediktiv verdi av et positivt testresultat 100% negativt resultat (96,4%) [22]. I samsvar med resultatene fra studien B. K. Kim et al. [24], som inkluderte 170 pasienter med CHB, forutslo ELF-indeksverdier utviklingen av dekompensasjon av sykdommen, hepatocellulær karcinom (HCC) eller dødsfall forbundet med leversykdom i denne pasientkategorien (området under ROC-kurven er 0,8; p Nødvendig informasjonskapsel Godta

      Leverfibrose markører - ELF test (Forbedret leverfibrose)

      Den eksisterende risikoen for feil i tolkningen av leverbiopsi nødvendiggjorde søket etter alternative metoder for å vurdere alvorlighetsgraden av leverfibrose. Av særlig interesse i denne forbindelse er markørene tilstede i serumet, på grunn av muligheten for standardisering og automatisering av deres bestemmelse. ELF ™ -testen er en vanlig blodprøve for å bestemme biologiske markører som nøyaktig diagnostiserer alvorlig leversykdom.

      Leverfibrose

      Leverfibrose er prosessen med dannelse av bindevev i leveren på grunn av dets skade. I likhet med helingsprosessen av skadet hud, blir leveren gjenopprettet ved å deponere kollagen og andre komponenter i matrisen, så vel som vevsmodellering. Over tid kan denne prosessen føre til skrumplever, hvor leverfunksjonene forstyrres, hypertensjon i portalen, leversvikt og leverkreft forekommer. Med utviklingen av cirrhosis, som bør betraktes som en forstadig tilstand, øker risikoen for leverkreft dramatisk. For tiden er skrumplever og leverkreft blant de ti største dødsårsakene over hele verden, og i mange utviklede land er leverpatologi en av de fem hovedårsakene til døden for middelaldrende pasienter.

      Patogenese av leverfibrose

      Fibrotisk neomatrix i leveren dannes i stellatceller (Ito-celler). I en normal lever eksisterer den innbyggende befolkningen i disse cellene i hvilemodus og er den viktigste depotet av vitamin A i kroppen. Når aktivert, transformeres stellatceller til myofibroblaster som er i stand til å utskille kollagen. Deretter endres dette fibrøse vevet på grunn av matriksspaltningen ved matriksmetalloproteinaser (MMP). Spaltning av matrisen er i sin tur regulert av inhibering av MMP av vev MMP-hemmere (TIMP), blant hvilke TIMP-1 spiller en spesiell rolle. Leverfibrose, som tidligere ble betraktet utelukkende som en klase av arrvæv, blir nå anerkjent som en dynamisk prosess som kan utvikles eller regres i løpet av måneder.

      Årsaker til leverfibrose

      Leverfibrose kan forårsakes av kronisk leversykdom (CKD). I mange år var hovedårsakene til CKD kronisk viral hepatitt B (CHB) og alkoholisk leversykdom (ABP). Sammen med en reduksjon i nivået av alkoholisme og BPA i de fleste land, har det vært en truende økning i BPO på grunn av alkoholmisbruk blant unge i en rekke nordeuropeiske land. I løpet av de siste tiårene har det oppstått to andre sykdommer som øker byrden av CKD betydelig. Kronisk hepatitt C (CHC) og steatohepatitt (NASH) har vist seg å ha en betydelig innvirkning på forekomsten av CKD.

      Hepatitt C-virus (HCV) overføres via blod og blodprodukter under usikre injeksjoner og terapi med infiserte blodprodukter. Det anslås at rundt 200 millioner mennesker. over hele verden er infisert med HCV.

      På grunn av den kraftige økningen i fedme i utviklede land, er NASH anerkjent som en av hovedårsakene til uttalt fibrose. Tilsynelatende utvikler utprøvd fibrose kun i en liten andel pasienter med NASH (kanskje 20%), men på grunn av det store antall overvektige mennesker, kan denne sykdommen forårsake epidemisk karakter av leverfibrose.

      Leverbiopsi

      Tradisjonelt betraktes abdominal leverbiopsi som en standardmetode for å detektere og evaluere leverfibrose. Under denne prosedyren settes en kanyle inn i leveren for å prøve det 1/50 000. organet for etterfølgende histologisk analyse. På grunn av den lille størrelsen på prøven og heterogeniteten av spredning av patologisk levervev, kjennetegnes denne metoden av en signifikant feil i studien. Samtidig kan prosedyren være smertefullt (i nesten 30% av tilfellene) og farlig (det kan være blødninger i ett i tusen tilfeller og til og med død i en av 10 tusen tilfeller). Histologisk analyse av biopsi krever tid og kan tolkes annerledes av forskjellige forskere.

      Ulemper med leverbiopsi teknikk:

      • smerte;
      • prøvetakingsfeil (25-35%);
      • en enkelt studie for å evaluere en utviklende biologisk prosess;
      • kostbar og tidkrevende prosedyre, krever besøk på sykehuset og involvering av høyt kvalifiserte spesialister;
      • variabilitet av resultatene.

      I tillegg er re-prøvetaking av levervev for forskningsformål ansett som uakseptabelt og kan derfor ikke brukes til å bestemme sykdomsforløpet eller effekten av terapi rettet mot den fibrøse prosessen eller årsaken til CKD, slik som antiviral behandling. Så mange problemer med å skaffe og tolke leverbiopsier nødvendiggjorde søket etter alternative metoder for å vurdere alvorlighetsgraden av leverfibrose. Av særlig interesse i denne forbindelse er markørene tilstede i serumet, på grunn av muligheten for standardisering og automatisering av deres bestemmelse.

      Leverfibrose markører

      Fibrosis markører, bestemt i serum, kan deles inn i direkte og indirekte. Direkte markører er fragmenter av komponenter av levermatrisen, fremstilt av stellatcellene i leveren under fibrogenese, og molekyler involvert i regulering av fremdriften og regresjonen av fibrose. Disse inkluderer hyaluronsyre (HA), kollagener IV og VI, N-terminale fragmenter av prokollagen III (P3NP), så vel som MMP og TIMP-1.

      Indirekte markører for fibrose inkluderer molekyler som slippes ut i blodet under leverbetennelse (for eksempel AlAT- og AsAT-aminotransferaser), molekyler syntetisert, regulert eller utskilt av leveren (for eksempel blodkoagulasjonsfaktorer, kolesterol og bilirubin) og prosesser som er svekket ved funksjonens forringelse lever, slik som insulinresistens.

      ELF markører

      I 1997 begynte en gruppe europeiske forskere samlet av professor Michael Arthur arbeid på prosjektet (ledet av professor William Rosenberg, med økonomisk støtte fra Bayer Healthcare) for å bestemme serummarkører av leverfibrose. Resultatet av dette forskningsprogrammet, som varede i nesten ti år, var definisjonen av et panel med direkte markører, som ble godkjent, mottatt CE-merkingen og implementert i Europa av iQur Limited (Storbritannia) (Enhanced Liver Fibrosis test, ELF ™).

      Mer enn 1000 pasienter i 13 sentre i Europa som ble undersøkt med leverbiopsi, deltok i det første europeiske prosjektet av leverfibrose. Et bredt spekter av CKD ble oppdaget i deltakerne, mer enn 40% av deltakerne led av CHC eller CHB. Faste serumprøver ble tatt fra alle pasienter samtidig med en biopsi. Disse prøvene ble sendt til laboratoriet for å identifisere direkte og indirekte markører. For hver av de direkte markørene ble en sandwich ELISA utviklet. Det ble funnet at kombinasjonen av HA, P3NP og TIMP-1, kombinert i en algoritme som opprinnelig tok hensyn til alder, kan brukes til å bestemme alvorlighetsgraden av leverfibrose med høy nøyaktighet. Deretter etablerte gruppen muligheten til å ekskludere alderen fra algoritmen for å utvikle ELF ™ -testen.

      Etter den første studien ble valideringsstudier gjennomført i mange land i uavhengige populasjoner for ytterligere å vurdere effektiviteten til markørene. Alle studier hos pasienter med kronisk hepatitt C, NASH og primær biliær cirrhose (PBC) bekreftet at markørene nøyaktig reflekterer alvorlighetsgraden av fibrose, bestemt ved leverbiopsi.

      Markørstudier ble også utført for å forutsi langsiktige kliniske utfall for CKD, inkludert utvikling av portalhypertensjon, CKD-dekompensering, utvikling av hepatocellulær karsinom, levertransplantasjon og død av leversykdommer, samt dødelighet av en eller annen grunn. Selv den ufullstendige foreløpige analysen av en syv årig oppfølging av 500 pasienter viste at ved å forutsi det kliniske resultatet er ELF-markører minst like gode som resultatene av histologisk undersøkelse av leveren. Liknende arbeid ble utført med en gruppe pasienter med PBC.

      Fordeler med komplisert markør deteksjon

      En analyse av litteraturen viser konsekvent at individuelle fibrosemarkører kan oppdage cirrhose med noe nøyaktighet. Det store potensialet av ELF markører er spesielt tydelig i screening og behandling av pasienter med CKD.

      Evnen til å identifisere pasienter med mild eller moderat form av fibrose (vanligvis asymptomatisk) er av stor betydning. Dette gjør at du kan gjøre endringer i livsstil eller behandling før leverskade blir irreversibel. Til tross for den gode effektiviteten ved bruk av mange indirekte markører, gir de fleste av dem upålitelige resultater ved undersøkelse av pasienter som behandles for viral hepatitt, hvor transaminaseaktiviteten endres, eller med mulig økning i bilirubinnivået (for eksempel når du tar ribavirin) eller kolestase.

      Søknad i klinisk praksis

      I en rekke land har ELF-testen allerede blitt innført i klinisk praksis, og dens innvirkning på kvaliteten på pasientdiagnostikk er verdsatt. Evnen til å bruke en rutinemessig blodprøve for å nøyaktig identifisere pasienter med alvorlig leversykdom, har stor hjelp til å diagnostisere og på passende måte foreskrive terapeutiske tiltak.

      ELF-testen erstatter ikke leverbiopsi i en detaljert vurdering av inflammatoriske og strukturelle patologiske endringer. Likevel kan det brukes til å prioritere undersøkelse av pasienter, alvorlighetsgraden av fibrose hos pasienter som ikke vil eller kan ikke gjennomgå en biopsi, i tillegg til biopsien, minimerer feilene ved histologisk undersøkelse.

      Etter diagnose av CKD gjennomgår de fleste pasienter et bestemt behandlingsforløp med langvarig oppfølging. For de aller fleste pasienter er ytterligere rebiopsi uakseptabel, men ytterligere kunnskap om alvorlighetsgraden av fibrose, dets fremgang eller tilbakegang er av særlig verdi for både pasienten og legen. En ELF-test vil gi denne informasjonen ved en enkel blodprøve, som kan gjentas med korte intervaller.

      Utviklingsutsikter

      Nye forskningsområder, som metabonomikk, proteomikk og transkriptometri, hvor sammenhengen mellom individuelle molekyler og patologiske prosesser er etablert, kan åpne nye markører som utfyller eller forbedrer eksisterende paneler. Diagnostisk avbildning av leveren ved hjelp av en rekke metoder, inkludert ultralyd, elastografi og magnetisk resonansbilder, utvikler seg parallelt med den ikke-invasive analysen av markører. Kombinere disse komplementære teknikkene vil ytterligere utvide de diagnostiske alternativene som er tilgjengelige for klinikere, men å bestemme den optimale kombinasjonen av teknikker og deres egnethet til å diagnostisere spesifikke CKD-er, vil ikke være en enkel oppgave.

      Oppdagelsen av ELF markører markerer begynnelsen på en ny epoke i tidlig påvisning av leversykdommer og effektiv overvåkning av CKD for å vurdere virkningen av terapeutiske effekter og sykdomsforløpet.


Relaterte Artikler Hepatitt

Forebygging

Leverfibrose

Forebygging

Leverstruktur